SIRT3通过去乙酰化SLC25A6来调节线粒体代谢，从而影响胃癌的进展和药物耐药性

《Journal of Translational Medicine》：SIRT3 regulates mitochondrial metabolism through deacetylation of SLC25A6 to impact gastric cancer progression and drug resistance

　　

摘要

背景

胃癌（GC）仍然是全球癌症相关死亡的主要原因，这主要是由于诊断不及时、病情进展迅速以及化疗耐药性的产生。线粒体代谢重编程已成为肿瘤进展和药物耐药性的关键驱动因素。Sirtuin-3（SIRT3）是一种依赖NAD⁺的线粒体去乙酰化酶，在癌症生物学中起着依赖于具体环境的作用；然而，其在胃癌进展和顺铂（DDP）耐药性中的作用及其潜在机制仍不清楚。本研究旨在探讨SIRT3在胃癌中的生物学作用和分子机制。

材料与方法

利用癌症基因组图谱（TCGA）数据库分析了SIRT3的表达情况及其预后价值，并通过qRT-PCR、Western blotting和免疫组化技术在人类胃癌组织中进行了验证。在AGS和HGC27胃癌细胞系中建立了SIRT3的敲低和过表达模型。通过CCK-8、克隆形成实验、Transwell实验、伤口愈合实验和流式细胞术评估了细胞的增殖、迁移、侵袭和凋亡情况。建立了顺铂耐药的胃癌细胞系和裸鼠异种移植模型，以评估体外和体内的化疗敏感性。通过转录组测序（RNA-seq）、共免疫沉淀、乙酰化实验和环己亚胺追踪实验来识别SIRT3的下游或上游靶标及其作用机制。进行了 rescue 实验以确认SIRT3与差异表达基因的依赖性。

结果

SIRT3在胃癌组织中的表达显著上调，并与较差的总体生存率相关。SIRT3的敲低显著抑制了胃癌细胞的增殖、侵袭、上皮-间质转化（EMT）和肿瘤发生，同时在体外和体内促进了细胞凋亡。相反，SIRT3的过表达增强了恶性表型。在顺铂耐药的胃癌组织和细胞系中，SIRT3的表达显著升高，其上调使细胞对顺铂产生耐药性，而SIRT3的沉默则使胃癌细胞在体外和异种移植模型中对顺铂敏感。RNA-seq鉴定出SLC25A6是SIRT3的关键下游靶标。从机制上讲，SIRT3直接与SLC25A6（ANT3/AAC3）相互作用，降低了其乙酰化水平，从而增强了其蛋白质稳定性。SLC25A6的沉默再现了SIRT3敲低的效果， rescue 实验确认了SIRT3的致癌和耐药功能依赖于ANT3。

结论

SIRT3通过去乙酰化和稳定线粒体ADP/ATP转运蛋白SLC25A6（ANT3）来促进胃癌的进展和化疗耐药性，从而增强了线粒体代谢活性。SIRT3–ANT3轴代表了一种驱动胃癌恶性化和化疗耐药性的新分子机制，可能成为提高胃癌治疗效果的有希望的治疗靶点。