探索(+)-2,2'-表胞素A的抗疟疾潜力：来自内生真菌Diaporthe sp. GNBP-10的生物活性代谢物的体外和体内研究

《Malaria Journal》：Exploring the antimalarial potential of (+)-2,2'-epicytoskyrin A: in vitro and in vivo studies of a bioactive metabolite from endophytic fungus Diaporthe sp. GNBP-10

　　

摘要

背景

疟疾仍然是一种主要的全球性寄生虫疾病，其问题因对氯喹和青蒿素等一线抗疟药物的耐药性而日益复杂。这一挑战凸显了迫切需要具有替代作用机制的新抗疟药物。内生真菌是一个充满潜力但尚未充分探索的生物活性代谢物来源。本研究调查了从Uncaria gambir（Hunter）Roxb.的内生菌Diaporthe sp. GNBP-10中分离出的双蒽醌化合物（+)-2,2′-epicytoskyrin A（Epi-A）的抗疟潜力，并在体外和体内模型中对其进行了验证。

方法

通过显微镜观察Giemsa染色的薄血涂片，评估了Epi-A对氯喹敏感的Plasmodium falciparum 3D7的体外抗疟活性。同时，通过测量450纳米处的吸光度并使用GraphPad Prism计算CC??值来评估其对MCF-7细胞的细胞毒性。在体内实验中，使用Plasmodium berghei感染的Swiss Webster小鼠来评估其疗效。将动物分为五组：口服Epi-A（12.5、25和50毫克/千克体重）、青蒿素（20毫克/千克体重）以及未治疗的感染组。在平均寄生虫载量达到10%后，连续四天给予治疗。在第8天对每组的肝脏、脾脏、肾脏和肠道进行组织病理学分析，其余小鼠则监测至第15天，观察寄生虫载量、存活情况、临床表现和体重变化。

结果

Epi-A在体外表现出较强的活性，IC??为0.24 μM，CC??为4.4 μM，选择性指数为18.33。在体内实验中，第8天时组织病理学检查显示肝脏、脾脏、肾脏和肠道中有血红蛋白沉积及轻微的组织改变。Epi-A处理组的寄生虫载量与阴性对照组无显著差异，但明显低于阴性对照组。Epi-A的抑制率超过50%（分别为12.5、25和50毫克/千克体重时为63.6%、77.4%和50%），表明其具有非常好的抗疟活性。治疗后未观察到体重下降，仅出现轻微的临床症状，而阴性对照组则出现了严重的症状。

结论

Epi-A在体外和体内均表现出很强的抗疟活性，毒性低，并具有潜在的器官保护作用，这使其成为进一步机制研究的理想候选化合物。