在一个原发性胆汁性胆管炎（PBC）家族中发现的PTK2B变异体具有分离作用，该变异体会在敲入小鼠中引发类似PBC的自身免疫特征

《Cell & Bioscience》：A segregating PTK2B variant in a primary biliary cholangitis (PBC) family induces PBC-like autoimmune features in knock-in mice

　　

摘要

背景

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性自身免疫性胆汁淤积性肝病，其遗传基础尚未完全明了。本研究旨在识别一个PBC家族中的致病基因变异，并评估这些变异在体内的功能相关性。

结果

共有27名家庭成员参与了分析，其中3人患病。在对该PBC家族的全外显子测序结果进行筛选后，发现了17个候选变异。其中，蛋白酪氨酸激酶2β（PTK2B）的c.1679C＞G变异仅在患病家庭成员中存在，而在未患病的亲属、健康对照组和公共数据库中均不存在。与杂合子小鼠相比，纯合子敲入小鼠的血清碱性磷酸酶水平显著升高（236±55 vs. 142±43 U/L，P = 0.01），抗线粒体抗体水平也显著升高（3924±769 vs. 1972±632 U/mL，P = 0.001），同时伴有门脉淋巴细胞浸润、肝内胆管增生和肝纤维化。纯合子敲入小鼠的肝脏中CD3⁺ T细胞（50.8%±1.7% vs. 38.9%±3.2%，P = 0.005）、CD8⁺ T细胞（14.3%±2.8% vs. 7.5%±1.3%，P = 0.005）、CD19⁺ B细胞（44.7%±1.7% vs. 32.6%±2.2%，P = 0.002）和CCR2⁺细胞（31.7%±6.2% vs. 20.4%±2.2%，P = 0.03）的数量增加，而外周血中的CCR2⁺细胞数量减少（4.8%±6.5% vs. 33.8%±12.8%，P = 0.001），血清MCP-1水平也显著升高（2209±412 vs. 1187±89 pg/mL，P < 0.0001）。

结论

本研究在一个PBC家族中发现了该PTK2B变异，并证明相应的敲入突变可在小鼠中诱导出类似PBC的自身免疫特征。这些发现为PTK2B作为PBC的候选易感基因提供了人类遗传学和体内证据。