同时靶向EGFR和SUCLG2会破坏一种核转录程序，该程序驱动神经内分泌分化，并导致去势抵抗性前列腺癌对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）产生耐药性

《Cell Communication and Signaling》：Co-targeting EGFR and SUCLG2 disrupts a nuclear transcriptional program driving neuroendocrine differentiation and TKI resistance in castration-resistant prostate cancer

　　

摘要

神经内分泌前列腺癌（NEPC）是一种致命的、具有治疗抗性的亚型，它是在雄激素剥夺治疗的选择压力下，从去势抵抗性前列腺癌（CRPC）通过谱系转分化而来的。尽管EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是一种合理的治疗策略，但其临床疗效仍然有限，且其背后的耐药机制尚未得到充分阐明。通过综合分子和功能分析，我们发现线粒体琥珀酰辅酶A连接酶亚基SUCLG2是神经内分泌分化和EGFR-TKI耐药性的关键驱动因素。EGF刺激可诱导SUCLG2向细胞核转移，在那里它与磷酸化的EGFR形成复合物，并通过共同占据VEGFA启动子来共同激活VEGFA的转录，从而驱动神经内分泌基因的表达。体外实验表明，SUCLG2的过表达会赋予肿瘤对厄洛替尼的耐药性，而其缺失则可恢复肿瘤对TKIs的敏感性并抑制异种移植瘤的生长；这些效应可以通过重新补充VEGFA得到缓解。通过计算机模拟药物筛选，我们发现苯乙基异硫氰酸酯（PEITC）是一种能够逆转SUCLG2相关转录特征的化合物，并且与厄洛替尼联合使用可以抑制患者来源的NEPC类器官生长并减轻体内异种移植瘤的负担。在CRPC患者的临床样本以及NEPC患者来源的异种移植瘤中，SUCLG2和EGFR在细胞核中的逐渐累积以及VEGFA表达的升高与疾病进展相关。综上所述，这些发现揭示了一个非经典的SUCLG2/EGFR/VEGFA信号轴，该轴介导NEPC的进展和治疗耐药性，为联合抑制SUCLG2和EGFR作为克服这种致命恶性肿瘤治疗耐药性的策略提供了机制依据。