幽门螺杆菌感染会激活胃细胞中的HIF-1α/ALS2/Rab5信号通路

《Cell Communication and Signaling》：Helicobacter pylori infection activates the HIF-1α/ALS2/Rab5 signaling axis in gastric cells

　　

摘要

幽门螺杆菌（H. pylori）感染通过激活不同的信号通路与胃癌发生相关。在胃癌细胞中，幽门螺杆菌促进HIF-1α（缺氧诱导因子1α）的稳定，这是一种与细胞适应性相关基因表达有关的转录因子。我们之前已经证明，HIF-1α通过激活小GTP酶Rab5来调节内体运输，而Rab5又进一步激活与肿瘤进展相关的下游信号通路，例如WNT/β-连环蛋白通路。在这里，我们探讨了幽门螺杆菌感染是否在胃细胞中激活了这一信号机制，并发现鸟嘌呤交换因子ALS2是这种细菌诱导的一个新靶点。幽门螺杆菌感染以HIF-1α依赖的方式增加了ALS2的水平，导致细菌感染期间Rab5的激活，从而通过内体隔离GSK3β来维持β-连环蛋白信号通路。在MKN74和AGS胃癌细胞中进行的Rab5-GTP pull-down实验表明，细菌感染诱导了Rab5的激活，这依赖于HIF-1α的稳定，这一点通过siRNA和药物抑制方法得到了证实。有趣的是，我们发现幽门螺杆菌感染以HIF-1α依赖的方式在mRNA和蛋白质水平上上调了Rab5的激活因子ALS2。这些观察结果在患者来源的肿瘤类器官中也得到了进一步验证，因为细菌感染在体外再现了ALS2的诱导作用。此外，ALS2对于幽门螺杆菌诱导的Rab5激活、早期内体扩张以及下游β-连环蛋白信号通路是必需的，这一点通过shRNA介导的内源性ALS2敲低实验得到了证实。综上所述，这些观察结果揭示了幽门螺杆菌在胃细胞中诱导的一条新通路，该通路涉及HIF-1α/ALS2/Rab5/β-连环蛋白信号轴。