利穆赞牛中存在一种由SLC25A12基因相关隐性突变导致的先天性孔洞脑病

《Genetics Selection Evolution》：An inherited SLC25A12-related recessive form of congenital porencephaly in Limousin cattle

　　

摘要

背景

牛的先天性异常，包括中枢神经系统的病变，通常呈散发病例。脑囊症（porencephaly）是一种以脑组织内出现充满囊性液体的腔隙为特征的疾病，通常由病毒引起，但在其他物种中也发现了罕见的遗传形式。在英国的利穆赞牛（Limousin cattle）中，共有34头患有脑囊症的小牛被报道，其中16头接受了临床病理学检查。我们的研究目的是：（1）描述该疾病的表型特征；（2）探究其可能的遗传原因；（3）确定该变异在利穆赞牛群体中的发生率。

结果

患病的小牛出生后即表现为失明和昏睡状态，且无法在没有帮助的情况下吸吮。脑部检查显示大脑皮层存在双侧对称的腔隙（即脑囊症）。部分患病小牛还表现出小脑皮层持续退化的迹象，表现为浦肯野细胞（Purkinje cells）近端轴突上的局灶性、梭形肿胀（称为“鱼雷状结构”），以及小脑白质中的髓鞘内吞噬细胞（小脑萎缩）。通过PCR排除常见致畸病毒后，基于家系分析推测该疾病为单基因隐性遗传。全基因组映射和测序技术发现，在2号染色体上存在一个1.2 Mb大小的纯合基因组区域，其中包含一个独特的纯合错义变异：SLC25A12基因的NM_001101194.2位点发生c.1742G>A突变（NP_001094664.1:p.(Arg581Gln)）。这一变异在超过5000个对照组基因组中均未出现。该基因编码一种钙结合线粒体载体蛋白，是已知的神经遗传性疾病候选基因。基因分型证实，在英国利穆赞牛样本中该疾病遵循隐性遗传规律，而在法国和瑞士的利穆赞牛群体中，SLC25A12变异的等位基因频率接近0%。

结论

我们首次在一种家养动物物种中报道了与SLC25A12相关的神经发育障碍，并认为所发现的致病变异会损害SLC25A12蛋白的正常功能。因此，本研究为类似的人类疾病提供了一个新的大型动物模型。在牛的育种计划中应考虑这一变异，以避免高风险配对。由于多种神经遗传性疾病与病毒引起的先天性畸形具有相似的形态学特征，因此对于出现脑囊症的流产、死产或活产小牛，除了考虑可能的遗传病因外，还应始终进行病毒诊断检测。