《Arthroplasty》：Comparison of transdermal and oral anti-inflammatory drugs on immediate post-operative pain control in total knee arthroplasty: a randomized controlled trial
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背景：口服非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）是全膝关节置换术（total knee arthroplasty, TKA）多模式镇痛中的常用药物，而外用NSAIDs多用于慢性疼痛病症。关于外用
背景：口服非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）是全膝关节置换术（total knee arthroplasty, TKA）多模式镇痛中的常用药物，而外用NSAIDs多用于慢性疼痛病症。关于外用NSAIDs能否在术后提供有效镇痛，目前证据有限。研究人员比较了外用与口服NSAIDs在TKA术后即刻疼痛控制中的疗效。方法：该项前瞻性、随机、非劣效试验纳入100例接受初次TKA的患者。在统一麻醉及多模式镇痛管理基础上，自术后第1天（post-operative day 1, POD 1）起，患者被随机分配接受每日一次、持续14天的透皮艾氟洛芬贴剂（A组）或口服塞来昔布（B组）。研究人员从POD 0至术后6周连续评估静息及活动状态下的疼痛、功能结局及不良事件。结果：A组和B组各50例患者，平均年龄72岁，女性占多数（超过70%）。两组人口学数据无差异。两组在POD 0、POD 1、POD 2、POD 3、POD 5、POD 14及第6周的静息及活动状态下视觉模拟评分（visual analog scale, VAS）均显著降低，且组间无差异。定时起身行走测试（timed up-and-go test, TUGT）、5次起坐测试（5-time sit-to-stand test, 5TSST）及3分钟步行测试（3-min walk test, 3MWT）在两组中于POD 14时均显著差于基线，第6周时改善。西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index, WOMAC）在两组中于POD 3、POD 14及第6周均相似改善，无组间差异。两组均无严重不良事件，各随访点肌酐清除率均无变化。结论：在TKA多模式镇痛方案中，透皮艾氟洛芬贴剂提供的术后即刻疼痛控制不劣于口服塞来昔布，且具有可比的VAS评分、功能结局及安全性特征。
该研究发表于《Arthroplasty》期刊，聚焦全膝关节置换术（TKA）术后疼痛管理这一临床重要问题。TKA作为晚期膝骨关节炎（knee osteoarthritis, KOA）的标准治疗手段，虽能提供显著疼痛缓解和生活质量改善，但术后急性疼痛控制仍是临床挑战，尤其患者出院后的亚急性期疼痛管理尚未得到充分解决。术后镇痛不足与延迟康复、关节活动度恢复受阻、患者满意度下降、静脉血栓栓塞风险增加以及慢性术后疼痛发生风险升高密切相关。口服NSAIDs，特别是环氧合酶-2（cyclo-oxygenase-2, COX-2）抑制剂如塞来昔布，是当前多模式镇痛方案的基石药物，但长期口服使用伴随心肌缺血、肾功能损害及胃肠道溃疡等系统不良反应风险。透皮给药的NSAIDs作为一种替代途径，通过局部起效、系统吸收最小化的特点，理论上可减少全身不良反应，已在膝骨关节炎治疗中显示良好前景，但其在TKA术后疼痛控制中的作用尚缺乏充分证据。基于此背景，研究人员开展了这项单中心、前瞻性、随机对照非劣效试验，旨在比较透皮艾氟洛芬贴剂与口服塞来昔布在TKA围手术期及出院后疼痛管理中的疗效与安全性。
研究人员采用的技术方法主要包括：前瞻性随机对照试验设计，采用分层区组随机化（1:1分配比例），由独立研究助理准备密封信封实施分配隐藏；样本量依据非劣效设计，以POD 14的VAS评分作为非劣效评估指标，预设非劣效界值为1.15分（0-10分量表），检验效能80%，最终纳入100例患者；统一麻醉方案为全麻联合持续收肌管阻滞（continuous adductor canal block, cACB）与膝关节后囊间隙局部浸润（interspace between popliteal artery and posterior capsule of the knee, iPACK）的少阿片多模式镇痛方案；主要结局指标为POD 14静息及活动状态VAS评分，次要结局包括术后6周VAS评分、基于表现的测试指标（performance-based measures, PBMs：TUGT、5TSST、3MWT）、患者报告结局指标（patient-reported outcome measure, PROM：WOMAC指数）以及肾功能指标（肾小球滤过率，glomerular filtration rate, GFR），统计方法包括独立样本t检验、重复测量方差分析（ANOVA）及非劣效性分析。
研究结果部分如下文所述。
患者基线特征与分组情况：两组各50例患者完成全部评估，无脱落。人口学数据显示平均年龄72岁，女性占比超过70%（A组86.0%，B组74.0%，p=0.21），性别、年龄、体重、身高、体重指数（body mass index, BMI）、美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists, ASA）分级及止血带时间均无统计学差异。
疼痛评分变化：表2数据显示，两组静息及活动状态VAS评分自基线至术后各随访点均显著降低。图2所示，POD 14时A组与B组静息VAS均值分别为1.0±1.2与0.8±0.9（p=0.31），活动状态VAS均值分别为2.5±1.4与2.3±1.5（p=0.49），组间均无统计学差异。非劣效性分析显示，静息VAS均值差为0.22（95% CI: -0.20-0.64），活动状态VAS均值差为0.20（95% CI: -0.37-0.77），其95%置信区间上限均低于预设的非劣效界值1.15（图3），证实艾氟洛芬贴剂非劣效于塞来昔布。两组在POD 0、POD 1、POD 2、POD 3、POD 5、POD 14及第6周的VAS改善轨迹一致，且均无患者需要吗啡镇痛。
功能结局评估：图4A显示，两组TUGT、5TSST及3MWT在基线、POD 14及第6周各时间点均无组间差异。两组PBMs于POD 14时均较基线显著恶化，第6周时逐渐改善，但3MWT仍未恢复至基线水平。图4B及表3显示，WOMAC指数在两组中自基线至POD 3、POD 14及第6周均显著改善，但组间改善程度无差异。
安全性评估：表3及图5显示，两组GFR自基线至POD 1、POD 14及第6周均无显著变化，组间比较亦无差异。两组均未出现导致停药的皮肤局部反应或全身不良事件。
讨论部分集中探讨了研究发现的临床意义与局限性。研究人员指出，既往研究已证实口服NSAIDs及COX-2抑制剂在TKA术后疼痛控制和减少阿片类药物消耗中的核心作用，但其长期系统暴露的风险不容忽视。透皮NSAIDs通过局部高浓度、低系统暴露的药代动力学特点，已在肌肉骨骼疼痛治疗中应用超过20年，皮肤不良反应发生率仅约2%。艾氟洛芬作为2016年上市的透皮NSAIDs，其有效成分可渗透至深部组织、滑膜及关节滑液，多项研究证实其对骨关节炎的镇痛疗效及安全性。Tsuji等的随机研究比较了氟比洛芬与艾氟洛芬两种透皮贴剂在TKA术后的应用，两者均显示有效镇痛和良好安全性；Tubsrinuan等的研究则证实艾氟洛芬贴剂较安慰剂可显著降低术后疼痛评分、减少吗啡消耗并改善功能评分。然而，既往研究缺乏透皮NSAIDs与常用口服COX-2抑制剂的直接比较，本研究首次提供了这一头对头比较的证据，填补了该领域的知识空白。
研究人员坦承了研究的若干局限性。其一，药物干预周期仅14天，可能不足以完全捕捉两种药物的不良事件谱，尤其是长期应用下的安全性特征，需更大样本量和更长随访周期的研究加以验证。其二，本研究采用开放标签设计，因给药途径差异无法实现?'，可能引入性能偏倚——接受皮肤贴剂的受试者可能因新给药方式产生积极安慰剂效应，而口服药物组则无此效应。尽管如此，研究通过独立评估员进行VAS和WOMAC评分访谈，并采用PBMs反映患者实际功能状态，在一定程度上降低了观察偏倚。此外，由于围手术期联合应用了多种镇痛技术和药物，研究人员谨慎地指出无法在住院期间将疼痛改善和功能恢复单独归因于艾氟洛芬或塞来昔布的作用。
研究人员进一步讨论了TKA术后疼痛管理的临床背景。当前基于加速康复外科（early recovery after surgery, ERAS）理念的多模式少阿片镇痛方案，包括单次或持续神经阻滞（ACB、iPACK）、局部浸润麻醉及联合用药，已能实现住院期间令人满意的疼痛控制。然而，出院后即刻至亚急性期（术后1-3个月）的疼痛仍是临床难题，该时期疼痛强度是预测术后1年满意度的重要指标。口服NSAIDs作为出院带药的重要组成部分，虽塞来昔布为常用选择，但部分患者因担忧胃肠道等不良反应而寻求替代方案。本研究中透皮艾氟洛芬作为一种可行的口服NSAIDs替代选择，虽然预期可减少口服给药常见不良反应，但实际观察到两组不良事件发生率均极低且无明显差异，这可能与14天的有限用药时长有关。
研究结论：TKA多模式镇痛方案中采用透皮艾氟洛芬贴剂提供的围手术期及术后即刻疼痛控制不劣于口服塞来昔布，两组具有可比的VAS评分、功能结局及安全性特征。透皮NSAIDs给药是系统治疗的可行替代方案，尤其对于系统NSAIDs暴露不利的患者群体。
