《Echo Research & Practice》：Echocardiographic characterization of combined postcapillary and precapillary pulmonary hypertension in systemic sclerosis with preserved ejection fraction
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系统性硬化症（SSc）是一种多系统自身免疫性疾病，常并发毛细血管前及毛细血管后肺动脉高压（PH）。在SSc中，进行性舒张功能障碍和射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）是关键促发因素，常表现为孤立性毛细血管后PH（Ipc-PH）或联合毛细血管前及毛细血管后PH（
系统性硬化症（SSc）是一种多系统自身免疫性疾病，常并发毛细血管前及毛细血管后肺动脉高压（PH）。在SSc中，进行性舒张功能障碍和射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）是关键促发因素，常表现为孤立性毛细血管后PH（Ipc-PH）或联合毛细血管前及毛细血管后PH（Cpc-PH）。区分这些血流动力学表型的能力对风险分层至关重要，然而SSc-HFpEF中针对各亚型的超声心动图标志物尚不明确。研究人员纳入了147例接受超声心动图和右心导管术（RHC）评估且两项检查间隔不超过一年的SSc-HFpEF成年患者。根据指南定义的血流动力学标准，患者被分为Ipc-PH组（n=46）和Cpc-PH组（n=101）。分析了包括常规指标、应变指数及耦联指标在内的超声心动图参数。采用随机森林（RF）分类器识别Cpc-PH的主要超声心动图预测因子，并通过多变量Logistic回归进一步评估。分别构建RF模型及Cox回归分析以确定各组内死亡率的超声心动图预测因子。生存分析采用Kaplan-Meier法进行。结果显示，Cpc-PH患者表现出更显著的右心重构、更高的肺动脉压力及受损的右心室（RV）-肺动脉（PA）耦联。Cpc-PH的主要超声心动图预测因子包括：右室游离壁应变（RVFWS）降低、RVFWS/肺动脉收缩压（PASP）比值减低、面积变化分数（FAC）/PASP比值减低、PASP升高、室间隔e′峰速度降低及收缩期左心室偏心率指数（LVEI）增高。在调整后的Cox模型中，LVEI升高（HR 1.39）、右室舒张末期内径增大（HR 2.15）及左、右心房应变降低（HR分别为0.91和0.94）与Cpc-PH患者的死亡率独立相关。在Ipc-PH患者中，死亡率则与FAC/PASP比值减低、左心室整体纵向应变（LVGLS）降低、左心室质量指数增加、PASP升高及RVFWS降低相关。本研究揭示了SSc-HFpEF人群中Ipc-PH与Cpc-PH的关键超声心动图差异，强调右心重构、RV-PA耦联、心房及室间隔力学在表型区分和预后评估中的核心作用。基于应变的参数及RV-PA耦联指数为风险分层提供了增量价值，并可能指导该异质性人群更为个体化的治疗策略。
本研究发表于《Echo Research》，旨在探究超声心动图特征区分系统性硬化症合并射血分数保留型心力衰竭（SSc-HFpEF）患者中联合毛细血管前及毛细血管后肺动脉高压（Cpc-PH）与孤立性毛细血管后肺动脉高压（Ipc-PH）的能力，并识别各表型的预后指标。
研究背景与问题：系统性硬化症（SSc）是一种以免疫失调、血管病变及皮肤和内脏进行性纤维化为特征的复杂自身免疫性疾病。肺动脉高压（PH）在SSc中高度流行，可通过肺动脉血管病变、间质性肺病（ILD）相关低氧血症及左心疾病（LHD）等多种相互关联的机制发展，常形成混合血流动力学特征。尽管SSc相关肺动脉高压（PAH）的筛查、风险分层及靶向治疗取得显著进展，但这些获益尚未延伸至SSc相关LHD-PH。LHD在SSc中常见，与舒张功能障碍密切相关，后者估计患病率为19%，被认为是SSc心脏疾病的早期表现，可在临床心力衰竭发生前即已出现。除传统心血管合并症外，疾病特异性危险因素如SSc病程、一氧化碳弥散量（DLCO）降低、抗Scl-70阳性及SSc相关肾危象和严重胃肠道疾病史等，共同导致SSc患者舒张功能障碍和HFpEF患病率升高，并与死亡率增加4倍相关。PH-LHD是SSc发病和死亡的主要原因，尤其在HFpEF患者中占SSc相关PH病例的20%-45%。在SSc-HFpEF中，患者可表现为Ipc-PH或Cpc-PH，部分接受PAH靶向治疗的SSc-PAH患者随时间推移可出现HFpEF的重叠临床特征，反映Cpc-PH表型的混合病理生理机制。由于这两种表型存在显著的临床和血流动力学重叠，区分Ipc-PH与Cpc-PH尤为困难。超声心动图是SSc患者肺血管疾病（PVD）筛查和早期检测的关键诊断工具，但其在区分Cpc-PH与Ipc-PH相关血流动力学和结构差异中的作用尚不明确。
研究设计与方法：本研究纳入约翰霍普金斯硬皮病中心和约翰霍普金斯肺动脉高压项目中符合2013年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟SSc分类标准、且在经胸超声心动图（TTE）检查一年内通过有创血流动力学证实为Ipc-PH或Cpc-PH的成年患者。HFpEF定义为肺毛细血管楔压（PCWP）大于15mmHg（静息或标准化运动负荷下测定）且左心室射血分数（LVEF）大于50%。PH-LHD诊断依据更新后的世界肺动脉高压大会（WSPH）标准：平均肺动脉压（mPAP）大于20mmHg且PCWP大于15mmHg，并进一步分为Ipc-PH（PVR≤2 Wood Units）和Cpc-PH（PVR>2 WU）。研究人员采用随机森林（RF）分类器识别Cpc-PH的主要超声心动图预测因子，通过多变量Logistic回归进一步评估；分别构建RF模型及Cox比例风险回归分析确定各表型内死亡率的超声心动图预测因子。生存分析采用10年限制平均生存时间（RMST）作为主要比较方法。样本队列为147例SSc-HFpEF患者，其中Ipc-PH 46例，Cpc-PH 101例，中位TTE-RHC间隔为97天。
研究结果：
临床特征与血流动力学差异：Cpc-PH患者年龄偏大（61.8±10.8岁 vs 58.3±11.9岁），女性比例更高（83.2% vs 69.6%）。两组在种族、体重指数（BMI）、SSc病程及死亡率方面无显著差异。Cpc-PH组毛细血管扩张症患病率更高（91.1% vs 78.3%，p=0.032），抗着丝点抗体（ACA）阳性率更高（36.6% vs 17.4%，p=0.019）。混合性结缔组织病（SSc优势型）在Cpc-PH组更常见，而无皮肤硬化型SSc在Ipc-PH组更常见（p=0.038）。两组间ILD患病率相似，但Cpc-PH组用力肺活量（FVC）（72.0±19.3% vs 78.5±16.3%预测值，p=0.049）和DLCO（54.8±21.8% vs 65.4±24.1%预测值，p=0.014）显著降低。血流动力学方面，Cpc-PH组mPAP显著更高（38.1±12.7 vs 25.9±6.4 mmHg，p=0.001），静息心输出量（4.8±1.2 vs 5.9±2.2 L/min，p=0.001）和心脏指数（2.6±0.6 vs 3.2±1.1 L/min/m2，p=0.001）显著更低；右房压/肺毛细血管楔压比值更高（0.59±0.23 vs 0.52±0.29，p=0.047），提示右心与左心充盈压平衡关系异常。
右心结构与功能差异：Cpc-PH患者右室基底部直径（4.3±0.8 vs 3.9±0.6 cm，p=0.006）和中间段直径（3.5±0.8 vs 2.9±0.7 cm，p=0.001）更大，右房面积更大（18.8±6.7 vs 16.0±6.2 cm2，p=0.039），右房容积指数更高（30.6±16.8 vs 23.8±16.1 ml/m2，p=0.048）。无创肺动脉压力估计值方面，Cpc-PH组三尖瓣反流峰值速度（3.3±0.7 vs 2.8±0.5 m/s，p=0.001）和PASP（54.4±23.6 vs 37.5±12.1 mmHg，p=0.001）显著更高。右室功能指标中，三尖瓣环收缩期位移（TAPSE）和面积变化分数（FAC）组间无显著差异，但RVFWS显著更低（-20.7±4.7% vs -23.3±4.5%，p=0.032）。RV-PA耦联指标中，RVFWS/PASP比值（0.55±0.32 vs 0.77±0.33，p=0.013）和TAPSE/PASP比值（0.46±0.25 vs 0.62±0.32，p=0.030）在Cpc-PH组显著降低。
Cpc-PH的超声心动图预测因子：RF模型识别出预测Cpc-PH的前六位超声心动图特征为：RVFWS、RVFWS/PASP、三尖瓣反流峰值速度、室间隔e′峰速度、FAC/PASP比值和LVEI。多变量调整后，RVFWS降低（校正OR 1.22，p=0.001）、RValexDisplayCpc-PH的独立预测因子。此外，右室基底段（校正OR 3.93，p<0.001）和中间段内径增大（校正OR 3.98，p<0.001）、右房面积和容积指数增大、FAC降低（校正OR 0.93，p=0.002）、TAPSE/PASP比值降低（校正OR 0.08，p=0.002）、以及右房应变（校正OR 0.93，p=0.007）和左房应变（校正OR 0.95，p=0.045）降低均与Cpc-PH独立相关。
生存分析与预后预测：Kaplan-Meier生存曲线早期出现交叉，随时间推移Cpc-PH组生存率数值更低。由于违反比例风险假设，采用10年RMST作为主要比较方法，Ipc-PH组为87.7±9.1个月，Cpc-PH组为76.5±6.0个月，组间差异为-11.1个月（p<0.001）。在Ipc-PH组，RF模型识别的前五位死亡预测因子为FAC/PASP比值、左心室质量指数、LVGLS、PASP和RVFWS；多变量Cox回归证实FAC/PASP比值降低（校正HR 0.20，p=0.023）、左心室质量指数增加（HR 1.01，p=0.037）、LVGLS降低（HR 1.37，p=0.006）、PASP升高（HR 1.11，p=0.001）和RVFWS降低（HR 1.28，p=0.001）与死亡率独立相关。在Cpc-PH组，前五位死亡预测因子为LVEI、右室舒张末期内径、左房应变、右房应变和FAC/PASP比值；多变量分析显示LVEI升高（校正HR 1.39，p=0.015）、右室舒张末期内径增大（HR 2.15，p=0.005）、左房应变降低（HR 0.91，p=0.001）、右房应变降低（HR 0.94，p=0.003）和FAC/PASP比值降低（HR 0.49，p=0.039）独立预测死亡。
讨论：本研究详细阐述了SSc-HFpEF中PH-LHD的血流动力学和结构严重程度，其特征为肺动脉压力升高、右心不良适应、RV-PA耦联受损及心房力学紊乱。研究识别出区分两种表型的独特超声心动图特征，揭示Cpc-PH以RV功能障碍、RV-PA解耦联、心房功能障碍及心室间相互作用为特征，反映SSc特征性纤维化和微血管病变所致的适应不良重构过程；而Ipc-PH组则更多表现为传统左心重构模式，但同样存在与死亡率相关的RVFWS降低，提示可能存在从左心疾病进展至右心不良适应、最终形成Cpc-PH混合血流动力学特征的连续病理机制。应变衍生参数和RV-PA耦联指标比常规收缩功能指标更能准确反映整体RV性能和预后，尤其是RVFWS/PASP和FAC/PASP在区分表型和预测结局方面优于TAPSE/PASP。舒张功能参数中，室间隔e′速度降低独立预测Cpc-PH，支持慢性左心充盈压升高不仅驱动被动毛细血管后传递，还可能促进活动性肺血管重构的观点。LVEI作为判别和死亡独立预测因子，反映RV压力超负荷和心室间依赖性。双房应变降低与Cpc-PH及不良结局相关，右房应变与临床恶化、功能状态及血流动力学异常的关系在既往研究中得到证实，本研究进一步扩展至SSc-HFpEF场景。本研究局限性包括：单中心回顾性研究存在选择偏倚；组间样本量不平衡；TTE-RHC间隔最长12个月可能引入变异；运动血流动力学评估样本量较小；残余混杂因素无法控制；缺乏特异性死因数据及纵向随访评估。
研究结论：在SSc-HFpEF患者中，Cpc-PH的存在与明显的结构和功能异常相关，包括RV收缩功能障碍、RV-PA耦联受损及双房重构。应变衍生的RV功能、RV-PA相互作用及心房力学指标为区分Cpc-PH与Ipc-PH以及识别最高不良事件风险患者提供了增量价值。这些发现表明，SSc中适应不良的右心重构不仅反映后负荷增加，还反映与SSc病理生理学特征性纤维化和微血管过程相平行的内在心肌和血管病变。整合先进的超声心动图指标可实现更精确、基于机制的分型，促进无创监测疾病进展，改善PH-LHD分类，指导侵入性评估时机，并为SSc患者个体化治疗策略提供依据。
