《Journal of Hematology & Oncology》：Novel BTK inhibitors and degraders for relapsed/refractory CLL/SLL: latest updates from ASH 2025 annual meeting
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尽管共价和非共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）已为复发/难治性（R/R）及BTKi耐药的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）带来临床获益，但对于高度难治性疾病，仍存在对额外B细胞受体（BCR）通路靶向治疗的需求未得到满足。本摘要重点介绍了
尽管共价和非共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）已为复发/难治性（R/R）及BTKi耐药的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）带来临床获益，但对于高度难治性疾病，仍存在对额外B细胞受体（BCR）通路靶向治疗的需求未得到满足。本摘要重点介绍了美国血液学会2025年会上关于CLL/SLL中新兴BTK靶向药物的最新进展，包括下一代非共价BTKi、双激酶抑制剂和BTK降解剂。Docirbrutinib和rocbrutinib的I期研究显示，在野生型及耐药相关BTK突变中均实现靶点结合，且在重度经治人群中表现出令人鼓舞的安全性特征和初步疗效信号。Birletinib是一种双LYN/BTK抑制剂，在既往暴露于BTKi、BCL-2抑制剂和BTK降解剂的患者中显示出高客观缓解率。BTK降解剂（包括bexobrutideg和BGB-16673）展现出快速且深度的应答、在高风险分子亚组中的活性以及可控的毒性特征，并确立了推荐的II期剂量。总体而言，这些最新更新支持新型药物针对R/R CLL/SLL中耐药和疾病进展的持续临床开发。
**论文解读：新型BTK抑制剂和降解剂在复发/难治性CLL/SLL中的最新进展——来自ASH 2025年会的总结**
### 研究背景与问题
慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种常见的惰性B细胞淋巴增殖性疾病。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞受体（BCR）信号通路中的关键激酶，共价BTK抑制剂（cBTKi）如伊布替尼、阿可替尼等已显著改善患者预后。然而，长期使用后出现的耐药突变（如BTK C481S）以及非共价BTKi（ncBTKi）的耐药导致疾病进展，使得对新型靶向药物的需求日益迫切。此外，高度难治性患者（尤其是经BTKi、BCL-2抑制剂及BTK降解剂多次治疗失败者）的治疗选择有限。为此，研究人员聚焦于2025年美国血液学会（ASH）年会上报道的针对CLL/SLL的新型BTK靶向药物，包括下一代非共价BTKi、双激酶抑制剂及BTK降解剂，旨在为复发/难治性（R/R）CLL/SLL提供更有效的治疗策略。该论文发表在《Journal of Hematology》。
### 关键技术方法
研究人员通过多项多中心I期/II期临床试验评估新型药物的疗效与安全性。主要方法包括：1）剂量递增与扩展设计：如bexobrutideg的Ia期剂量递增（50-600 mg）及Ib期随机扩展；2）药代动力学/药效学分析：检测药物对野生型及突变型BTK的靶点结合能力；3）分子亚组分析：根据TP53突变、染色体17p缺失（del(17p)）、复杂核型、BTK/PCCG2突变等分层评估疗效；4）安全性监测：记录治疗相关不良事件（TEAE），特别是心房颤动（AFib）、高血压、出血等特异性不良反应。样本队列来自中国及多中心研究，包括初治、R/R及重度经治（≥4线治疗）CLL/SLL患者。
### 研究结果
#### BTK抑制剂
**Docirbrutinib（AS-1763）**：一项正在进行的Ib期试验（NCT05602363）纳入23例CLL/SLL及15例B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者。在疗效可评估的CLL患者中，8例获得部分缓解（PR），其余患者显示抗肿瘤效应。安全性良好，无药物相关AFib或高血压，仅3例出现3级TEAE（2例中性粒细胞减少，1例血肿伴出血性休克）。
**Rocbrutinib（LP-168）**：第四代BTKi，可共价结合野生型BTK并通过非共价作用抑制C481突变。在41例中国初治或R/R CLL/SLL患者中，未观察到≥3级AFib、高血压或出血。另一项多中心研究显示中位无进展生存期（PFS）为28.1个月，中位缓解持续时间（DOR）未达到（中位随访30.3个月）。
#### 双激酶抑制剂
**Birletinib（DZD8586）**：LYN/BTK双靶点抑制剂，通过阻断BCR通路发挥作用。TAI-SHAN5（NCT05824585）与TAI-SHAN8（NCT06539182）研究汇总了重度经治CLL/SLL患者（包括既往cBTKi、ncBTKi暴露）的安全性与疗效数据。推荐的III期剂量（RP3D）为50 mg每日一次，在此剂量下客观缓解率（ORR）达84%，且既往接受过BTKi、BCL-2抑制剂（BCL2i）及BTK降解剂的患者均有应答。安全性可控，无大出血、QT间期延长、AFib或治疗相关死亡，常见3级TEAE为中性粒细胞减少（22.7%）。
#### BTK降解剂
**Bexobrutideg（NX-5948）**：高选择性小分子BTK降解剂，诱导泛素化及蛋白酶体降解野生型和突变型BTK，同时破坏其支架功能。Ia期剂量递增后，Ib期在200 mg与600 mg间随机，最终确定600 mg为推荐的II期剂量（RP2D）。该药起效迅速，中位首次应答时间为1.9个月，约18%患者从疾病稳定转为PR。高风险亚组（≥4线治疗、TP53突变、其他BTK突变）中观察到临床意义的应答率。安全性良好，无新发心律失常、中性粒细胞减少性发热或真菌感染。
**BGB-16673**：不受突变状态影响诱导BTK降解，破坏其催化及支架功能。多中心I期研究（67例）中，62.7%患者出现≥3级TEAE，18%因TEAE停药（包括硬膜下出血、斑丘疹、播散性曲霉病）。RP2D为200 mg每日一次。在高风险亚组（双暴露即cBTKi+BCL2i、三暴露即cBTKi+BCL2i+ncBTKi、≥6线治疗、del(17p)/TP53突变、复杂核型、BTK或PCCG2突变）均观察到高ORR。
### 讨论与结论
讨论部分指出，新型BTKi及降解剂在R/R CLL/SLL中展现出潜力，尤其针对耐药突变及高风险分子亚组。Docirbrutinib和rocbrutinib通过非共价或双重结合机制覆盖多种耐药突变；birletinib通过抑制LYN/BTK拓宽BCR通路阻断；BTK降解剂（bexobrutideg、BGB-16673）通过降解突变蛋白克服耐药并提供快速深度应答。安全性方面，新型药物避免了传统cBTKi常见的AFib、高血压等心脏毒性，但需关注中性粒细胞减少、出血及感染风险。
研究结论：新型BTK抑制剂和降解剂在R/R CLL/SLL中显示出令人鼓舞的疗效和可控的安全性特征，支持其进一步的临床开发以解决耐药和疾病进展问题。
