《BMC Neurology》：Prophylactic anti-seizure medication for post-traumatic seizures in Chinese PICUs: current practices and knowledge gaps
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目的：评估中国大陆地区儿科重症监护病房（PICU）医师在儿童创伤后癫痫（PTE）预防性抗癫痫药物（ASM）使用方面的当前实践并评估认知空白，特别聚焦于PICU医师的临床决策过程。方法：2023年12月至2024年3月期间，对全国23个省份30家三级医院PICU
目的：评估中国大陆地区儿科重症监护病房（PICU）医师在儿童创伤后癫痫（PTE）预防性抗癫痫药物（ASM）使用方面的当前实践并评估认知空白，特别聚焦于PICU医师的临床决策过程。方法：2023年12月至2024年3月期间，对全国23个省份30家三级医院PICU的271名医师开展了一项全国性横断面调查。问卷内容涵盖ASM使用率、药物选择与疗程、不良事件管理以及PTE危险因素认知。数据分析采用描述性统计学方法。结果：在被调查医师中，72.7%报告使用预防性ASM，其中左乙拉西坦（52.3%）、苯巴比妥（23.4%）和丙戊酸钠（22.3%）最为常用。治疗持续时间存在显著差异：29.4%的医师在创伤性脑损伤（TBI）后持续使用预防性ASM长达3个月，而22.3%的医师将疗程限制在≤7天。78.7%的医师进行常规脑电图监测。40.6%的医师报告了常见不良事件，包括肝毒性、皮疹和认知影响。值得注意的是，85%的医师在观察到这些并发症后仍继续使用ASM。因此，存在显著的知识空白，尤其是关于ASM停药标准方面。意义：中国各PICU在预防性ASM实践中存在显著差异，其受指南依从性不一致、医师经验和多学科协作等因素影响。这些发现凸显了制定标准化方案和开展循证培训以优化PTE预防的迫切需求。尚需进一步研究以设计个体化ASM方案，使其适应损伤严重程度、患者年龄和神经发育结局。
创伤性脑损伤（TBI）是全球主要的儿童健康问题，占全球损伤相关伤残调整寿命年的28%以上。随着中国快速城市化进程，儿童TBI发病率上升了67%，主要归因于道路交通事故（48.2%）和跌倒（31.7%）。即使是轻度TBI也可能导致长期并发症如创伤后癫痫（PTE），其发生率约为3%-5%，占儿童癫痫病例的10%-20%。TBI触发兴奋毒性、神经炎症和突触可塑性紊乱，导致神经元损伤和PTE中观察到的异常神经可塑性。该癫痫发生过程主要由谷氨酸兴奋毒性和血脑屏障完整性受损驱动的适应不良性神经可塑性所介导，使癫痫儿童较无癫痫TBI病例的发育延迟风险增加3.2倍。
选择有效的抗癫痫药物（ASM）对于利用抗氧化、抗炎和神经营养通路减轻继发性脑损伤、增强神经保护从而改善TBI病例的临床结局至关重要。ASM的选择日益基于其调控神经生物学通路的能力，有证据表明某些ASM具有超越癫痫控制的神经保护作用。尽管预防性ASM可能降低TBI儿童癫痫风险，但早期ASM给药的疗效仍存在争议，其在预防癫痫、促进恢复和支持认知发育方面的作用报道结果相互矛盾。目前缺乏比较ASM在TBI相关PTE儿童中作用的高质量临床数据，导致儿童PTE治疗指南不明确，指导最佳用药策略的临床决策证据不足。为弥补这一空白，2021年发布的《中国儿童创伤性脑损伤诊断与治疗专家共识》旨在为中国标准化临床管理提供指导。
在中国，儿科重症监护病房（PICU）是儿童TBI管理的主要场所，PICU医师在初期救治中发挥关键作用。然而，既往研究主要集中于急性TBI治疗和预后评估，对预防性ASM的研究存在空白。考虑到中国医疗体系的独特特点及儿科重症医学的进步，系统评估中国PICU医师如何理解、认知和实施预防性ASM对于儿童TBI的管理至关重要。在此背景下，研究人员通过对中国大陆多家PICU开展横断面调查来获取PTE管理的深入见解，以期帮助改善PTE管理的临床策略。
该研究由新加坡保健集团中央机构审查委员会（CIRB 2018/2457和CIRB 2018/2076）审批，采用横断面调查设计，于2023年12月至2024年3月期间实施。研究覆盖中国富通儿童医学发展中心所属69家医院中随机选取的30个研究单位。抽样采用分层抽样方法，确保涵盖主任医师、副主任医师、主治医师和住院医师等不同专业层级的医师代表性，同时纳入农村和偏远地区医院以增强研究结果的外推性。样本量计算基于既往TBI人群预防性ASM使用文献，考虑效应量、显著性水平（α=0.05）和统计效能（1?β=0.80），并针对预期80%-90%的随访率和10%-20%的潜在缺失数据进行调整，最终确定252-280例的目标样本量范围。
数据收集采用专门设计的问卷，评估医师对预防性ASM的认知、当前实践、用药方案及疗效认知，涵盖ASM使用、药物选择、给药时机、不良反应、PTE危险因素和监测实践等关键方面。为确保匿名性并提高应答率，参与者通过提供的微信二维码在线完成问卷，不收集个人信息。数据管理采用双人双录入法录入Microsoft Excel，并使用SAS软件验证数据录入准确性。统计分析采用SPSS 20.0版，定量资料以均数±标准差进行描述，定性资料分析分布特征并以频数、构成比和百分比呈现。
研究结果显示，纳入研究的30家三级医院PICU分布于中国大陆23个省市，包括24家儿童专科医院（80.0%）和6家综合医院（20.0%），其中17家（56.7%）获中国创伤救治联盟认证。共收集271份问卷，涵盖不同经验水平的医师：主治医师占41.0%（111/271），主任医师占10.0%（27/271），副主任医师占18.8%（51/271），住院医师占30.2%（82/271）。
在ASM认知与实践方面，271名PICU医师中绝大多数（94.8%；95%置信区间[CI] [92.2%, 97.4%]）报告参考《中国儿童创伤性脑损伤诊断与治疗专家共识》管理儿童TBI。多数医师（72.7%；95% CI [67.5%, 77.9%]）报告使用预防性ASM。ASM使用者的主要决策因素依次为指南（46.9%）、临床经验（27.3%）和神经外科会诊（18.2%）。按临床工作年限和专业职称的分组分析显示，预防性ASM使用比例存在一定变异：工作5-10年者使用率为64.9%，而工作不足3年者达81.0%；按职称划分，副主任医师使用率最高（84.3%），主治医师最低（65.8%）。预防性ASM治疗持续时间差异显著：22.3%治疗不超过7天，18.9%持续至出院，29.4%在TBI后治疗3个月。指南依从性组间比较显示显著差异（χ2(1)=6.694, p=0.0097），参考共识的医师比例显著高于使用ASM者（z=6.988, p<0.0001），效应量较小（Cohen's h=0.381）。这些结果表明医师对共识指南知晓率高，但临床实践中实施情况不一，尤其在预防性ASM使用和疗程方面。
在ASM选择方面，197名被调查处方医师中，左乙拉西坦为最常用药物（103/197, 52.3%），依次为苯巴比妥（46/197, 23.4%）、丙戊酸钠（44/197, 22.3%）及其他药物（咪达唑仑2例、氯硝西泮2例，占2.0%）。ASM偏好分布与均等分布差异显著（χ2(3)=57.834, p<0.001），显示左乙拉西坦的明显优势。左乙拉西坦处方者中，剂量范围为20-60 mg/kg/天，其中73.8%（76/103）处方20 mg/kg/天，12.6%（13/103）处方40 mg/kg/天，13.6%（14/103）处方60 mg/kg/天，剂量偏好分布与均等分布无显著差异（χ2(2)=0.000, p=1.000）。
治疗药物监测（TDM）在不同药物间差异显著：34.8%（16/46）的医师监测苯巴比妥血药浓度，而95.5%（42/44）监测丙戊酸钠（z=?6.011, p<0.001）。值得注意的是，苯巴比妥仅通过肌内注射途径用于预防性治疗。30%（59/197）的医师使用联合治疗，主要影响因素为TBI严重程度（42/59, 71.2%）和临床经验（14/59, 23.7%），神经外科建议（1/59, 1.7%）和个人习惯（2/59, 3.4%）影响较小。最常见联合方案为左乙拉西坦+丙戊酸钠（27/59, 45.7%）、左乙拉西坦+苯巴比妥（25/59, 42.4%）和苯巴比妥+丙戊酸钠（7/59, 11.9%）。联合治疗影响因素分布与均等分布无显著差异（χ2(3)=0.000, p=1.000）。
在ASM不良反应发生与处理方面，197名使用预防性ASM的医师中，95.4%（188/197）报告监测药物不良反应（ADRs），40.6%（80/197）遇到过ADRs，包括肝功能障碍、皮疹、药代动力学相互作用、肾功能损害和认知影响。发生ADRs时，15.0%（12/80）的医师停用ASM，85.0%（68/80）继续治疗。在继续治疗者中，55.9%（38/68）调整ASM方案，11.8%（8/68）减量，32.4%（22/68）继续现有治疗等待专科评估。停药与继续治疗率差异显著（χ2(1)=20.769, p<0.001），而继续治疗者中各处理方式分布与均等分布无显著差异（χ2(2)=0.000, p=1.000）。
在PTE危险因素认知方面，271名被调查医师中，64.2%认为年龄是PTE的重要危险因素，其中57.5%认为年龄越小风险越高。63.1%的参与者认识到损伤部位是PTE的决定因素，颞叶最常被认为是最易受累部位（57.9%）。创伤类型方面，86.5%的医师认为开放性损伤较闭合性损伤风险更大。颅内病变类型中，弥漫性轴索损伤和脑内出血被同等识别为最高危因素（各33.7%）。此外，53.3%的受访者认为重度TBI（以低格拉斯哥昏迷评分反映）是PTE的主要危险因素。
在PTE监测方面，57.2%的医师报告常规进行床旁脑电图（EEG）监测，11.4%仅在临床有指征时进行，4.1%因设备不可及未进行EEG。在选择性进行EEG监测的医师中，最常见指征为癫痫相关状况（占所有受访者的5.2%）和重度神经损伤（5.2%），其他原因占1.1%。
讨论部分，研究人员指出PTE是儿童TBI后的主要临床问题。尽管预防性ASM的价值得到普遍认可，但美国各PICU及法语区在癫痫预防的ASM选择和疗程方面已报告存在显著差异。实践差异可能源于医师经验、资源可及性和临床指南熟悉程度，凸显了制定儿童TBI癫痫预防新策略的重要性。
该调查来自中国大陆的应答中，主治医师占比41.0%，反映了当前临床实践的现况。研究人员识别出PICU间PTE预防实践存在显著变异，与ASM选择、时机、启动方案、副作用管理和风险判定相关的不一致模式。这些差异可能受社会人口因素、医疗差距和区域实践变异影响。Temkin在1990年代证实预防性苯妥英可将早期创伤后癫痫发作（EPTS）发生率从14.2%降至3.6%，后续研究确认了预防性ASM降低EPTS风险的作用。该调查与此类报告大体一致，显示许多临床医师对TBI患者实施ASM预防。然而，目前尚无临床试验探索ASM可预防儿童EPTS的假说。最新Cochrane综述数据表明，虽然ASM使用可能降低EPTS风险，但目前尚无强有力证据表明其能预防两年期癫痫发作或改善生存。这凸显了长期研究的必要性，以确定ASM能否降低早期和晚期癫痫发作发生率，并改善儿童的神经发育结局、生活质量和安全性。在此背景下，纵向研究对于明确ASM长期效应、为临床决策提供更强证据尤为重要。
调查发现，虽然大多数PICU临床医师积极使用预防性ASM，但关于最佳疗程和停药标准存在显著差异。2017年英国和爱尔兰的研究显示，60%的参与者对ASM预防的疗效不确定，53%未一致使用；90%的医师不确定适当疗程，实践从1周（38%）到3个月（42%）不等。与之一致的是，该调查中超过半数医师因担心癫痫复发和癫痫发展而偏好延长ASM治疗；不足25%在无癫痫发作7天后停药，提示了实用性的治疗方法。这些数据凸显了TBI相关癫痫管理面临的挑战，强调需通过明确指南、专业支持和循证建议更好地指导临床医师。
此外，TBI后最有效的癫痫预防ASM尚无共识。虽然苯妥英传统上使用较多，但左乙拉西坦因更好的药代动力学特征、较少的药物相互作用和较苯巴比妥更低的肝毒性而日益被采用。该调查结果与北美和欧洲苯妥英使用下降、左乙拉西坦使用上升的报告一致，这一转变可能归因于对脑损伤机制和神经可塑性理解的深入。由于左乙拉西坦作用于突触囊泡蛋白SV2A（synaptic vesicle glycoprotein 2A），其不仅调节突触传递，还提供对抗兴奋毒性的神经保护作用。近期数据甚至提示其对TBI后神经炎症和神经元恢复的有益作用，使其成为儿童癫痫预防的优秀候选药物。
然而，苯妥英等较老的抗癫痫药物（AEDs）在发展中国家仍更常用。涉及28个儿科PICU的国际多中心研究证实了这一点，至少在南美洲如此。这种不平等主要与药物供应、成本、国家基础设施和医师熟悉程度相关。经济考量和资源约束在治疗决策中起核心作用。为最小化这些差异，应鼓励采取补贴、国际合作降低成本和区域性适应指南等干预措施，以在所有地区标准化医疗。具体到苯妥英，该调查中其有限使用可能反映几个因素：复杂药代动力学和药物相互作用、对不良反应（如低血压、心律失常）的担忧，以及具有更好安全性特征的新型ASM可及性增加。机构协议和区域处方习惯也可能 contributing。
值得注意的是，该调查中苯巴比妥报告仅通过肌内注射途径给药。这一实践可能反映了中国部分儿科中心，尤其是资源有限环境中静脉苯巴比妥制剂的可及性受限。药代动力学研究已证实儿童肌内注射苯巴比妥可实现快速完全吸收。此外，由于意识状态改变、气管插管或禁食医嘱，急性期儿童TBI时常无法口服给药。在这种情况下，当静脉通路不可用时，肌内注射可作为实用替代方案。这些观察进一步说明药物制剂可及性和临床情境对实际临床实践中ASM选择和管理的影响。
研究还揭示了维持ASM剂量的显著变异。虽然大多数医师偏好以20 mg/kg/天作为左乙拉西坦标准剂量，但约半数处方更高剂量（40-60 mg/kg/天）以实现更有效控制。这种变异反映了基于医师经验的个体化临床判断，而非循证指南的标准化剂量方案。
ASM不良反应是另一重要考量。95.4%的医师监测不良反应，约三分之一报告在临床环境中遇到过。最常见不良事件包括肝毒性、皮疹、药代动力学药物-药物相互作用（DDIs）、肾功能损害和认知功能下降。在此方面，丙戊酸钠因与剂量相关性血小板减少症相关而需特别关注，其在儿童人群中的发生率为5%-40%。这在TBI患者中尤为令人担忧，因其可能合并凝血功能障碍或颅内出血。然而，由于丙戊酸钠广谱疗效和低成本，在特定场景中仍可能被选用。该决策可能涉及个体化的风险-效益评估，权衡血小板减少症风险与癫痫未控制的后果。使用丙戊酸钠时严密监测血小板至关重要。此外，缺乏管理这些并发症的标准化方法也导致了临床反应差异、诊断延迟和治疗策略不一致。
TBI后PTE的发生与多年神经残疾相关。多种危险因素如硬膜下血肿、脑挫伤和重度TBI显著影响PTE发生率。值得注意的是，该调查显示医师对这些风险认知良好，大多数受访者在制定癫痫预防策略时考虑了年龄、损伤类型、病变部位和损伤严重程度。这些发现表明一线临床医师对PTE预防有良好理解，愿意实施适当干预，即使受循证方案缺乏所限。
该研究存在若干局限性：自愿参与者的有效应答数量和样本的自选择性质可能引入选择偏倚；治疗选择主要反映参与机构主治医师的实践，可能限制外推性；缺乏长期随访数据是另一主要局限，无法评估ASM的持续疗效和安全性；虽然调查将ASM联合使用定义为预防性联合治疗，但未区分两药同时启动与预防期间序贯加用第二种药物的情形——虽然两者均代表联合预防而非治疗升级，但可能反映不同的临床依据和风险认知；未来需要更精细数据收集的研究来探索这些细微差别，并建立特定ASM与其药物不良反应之间的关联；此外，有必要开展前瞻性长期随访研究，调查儿童TBI患者中预防性ASM治疗的晚期癫痫发作、认知和神经发育结局及潜在长期副作用。
研究结论部分指出：鉴于当前实践存在显著差异，研究人员建议国家层面制定循证指南，以规范儿童TBI中预防性ASM的使用。此类指南应由多学科工作组制定并定期修订，辅以培训项目，确保在中国各PICU的普遍实施。此外，应通过收集稳健数据和持续评估来验证这些方案的有效性，以指导循证临床决策。
