蛋白磷酸酶2的磷酸酶激活因子（PTPA）可促进人类恶性胸膜间皮瘤细胞中由癌基因诱导的衰老过程，并增强其对卡铂（一种化疗药物）的反应

《Cellular Oncology》：Protein phosphatase 2 phosphatase activator (PTPA) promotes oncogene-induced senescence and carboplatin response in human malignant pleural mesothelioma cells

　　

摘要

目的

恶性胸膜间皮瘤（MPM）是一种罕见的胸膜癌症，通常与石棉暴露有关。由于治疗选择有限，其预后非常严峻。MPM通常表现出高度的分子异质性，这为针对特定患者亚群开发治疗方法提供了机会。然而，这些治疗方法尚未得到充分探索。

方法与结果

我们发现蛋白磷酸酶2A（PP2A）的失活在MPM中是一个常见的现象，它会影响癌细胞的表型和化疗反应。具体来说，计算机模拟分析显示，在26%的MPM患者（TCGA，n=87）中存在编码PP2A激活剂PTPA的PTPA（PPP2R4）的杂合子丢失，这与总体生存率显著下降相关。在PTPA水平较低的人类MPM细胞中重新表达PTPA可以减少二维菌落的形成和脱离培养基后的细胞生长，而不影响细胞迁移。在酶水平上，PTPA的恢复增加了PP2A催化亚单位的表达和活性（甲基化），但并未偏好特定的PP2A全酶。比较RNA测序和基因集富集分析显示，在PTPA恢复后，RAS通路活性增强，p53信号通路被激活，并诱导了细胞衰老（通过SA-β-半乳糖苷酶、SASP和NF-κB的激活）。Trametinib（MEK抑制剂）抑制Ras信号通路可以防止细胞衰老的诱导，而预先使用清除衰老细胞的药物可以恢复受损的生长。ATUX-792是一种药理性的PP2A激活剂，但它并未表现出类似细胞衰老的效应。最后，PTPA的恢复使MPM细胞对卡铂更加敏感，这可能是由于致命应激的诱导所致。

结论

PTPA在MPM中促进致癌基因诱导的细胞衰老（OIS）。通过阻止OIS，杂合子PTPA的丢失可能促进间皮细胞的转化并增加对卡铂的耐药性。