《Clinical Phytoscience》：From tradition to therapy: novel clove formulations in periodontal therapy
背景：微生物感染和炎症反应在牙周病的特征性牙支持结构炎症和退化中起重要作用。丁香（Syzygium aromaticum）是牙周治疗的一个有前景的选择，因为它含有生物活性化合物，特别是丁香酚（eugenol），已被证明具有抗菌、抗炎和镇痛特性。目的：总结新型丁香制剂及其在牙周病靶向治疗中的治疗潜力。方法：研究人员采用卡波姆（Carbopol）和聚合物基质开发了多种创新药物递送系统，包括含有丁香油或提取物的牙用凝胶和可生物降解薄膜。研究人员评估了这些制剂的理化特性、控释曲线、抗炎作用以及对牙周病原体的抗菌效力。结果：基于丁香的制剂显示出良好的理化稳定性和患者接受度，减少了炎症标志物（COX-2、TNF-α、IL-6），并对重要的牙周病原体（如牙龈卟啉单胞菌、中间普氏菌）表现出显著的抗菌活性。凝胶和薄膜等新型递送形式提供了局部持续释放，增强了治疗效果并减少了全身副作用。结论：通过提供靶向递送、抗菌作用和抗炎益处的创新制剂，丁香及其衍生物作为牙周病管理的辅助治疗剂显示出强大的潜力。需要更多的临床研究来确定牙周治疗的最佳制剂和剂量方案。临床试验编号：不适用。
主体部分总结
**Introduction**
传统药物递送技术存在溶解度低、化学不稳定、代谢快和缺乏组织特异性等不足。新型药物递送系统（NDDS）通过提高生物利用度、实现控释、靶向递送和改善稳定性来克服这些问题。丁香油及其活性成分丁香酚（eugenol）的纳米制剂，如纳米乳（nanoemulsion）、纳米乳凝胶（nanoemulgel）和纳米结构脂质载体（nanostructured lipid carrier），能显著提高亲脂性药物的溶解度、渗透性和生物利用度。聚合物基纳米乳凝胶和脂质纳米载体可提供持续释放，减少用药频率，并通过封装实现位点特异性递送，增强组织渗透性，适用于牙周病等局部疾病。这些新型制剂增强丁香酚的抗炎、抗菌和抗氧化药效学特性，使其成为口腔及炎症性疾病的有效治疗候选。
**Methods (literature search)**
研究人员系统检索PubMed、Scopus和Web of Science数据库，时间范围为2000年1月至2026年5月，仅纳入英文文献。关键词包括丁香（clove）、丁香酚（eugenol）、纳米制剂（nanoformulation）、牙周病（periodontal disease）等，并使用布尔运算符。纳入标准为关于丁香/丁香酚制剂的原创研究或综述，包含药理学活性、理化表征或临床/动物评估的同行评审文章。排除非英文、纯植物学描述或无制剂活性数据的文献。最终根据与研究目标的相关性选择参考文献。
**Periodontal disease**
牙周病是全球性公共卫生问题，影响所有人群。其特征是牙龈、支持骨、牙周韧带和牙骨质的炎症与退化，主要由牙周袋内的细菌病原体积聚引起。牙龈炎和牙周炎是常见的炎症类型。牙龈炎由龈上菌斑引起，表现为红肿和轻度出血；牙周炎时微生物群从革兰阳性厌氧菌转变为革兰阴性菌。病理生理学涉及失调的微生物生物膜与宿主免疫炎症反应的复杂相互作用。免疫激活产生的过量活性氧（ROS）导致氧化应激，在组织损伤和疾病进展中起关键作用。
**Pathophysiology of periodontitis**
牙周炎始于牙齿表面生物膜形成，引发牙龈组织炎症。慢性炎症由牙周袋内免疫细胞释放的细胞因子和基质金属蛋白酶（MMPs）介导，这些成分破坏结缔组织和牙槽骨。上皮间充质转化（EMT）也是疾病进展的重要方面。
**Role of oxidative stress**
氧化应激通过加剧炎症反应和组织降解在牙周炎发病机制中起关键作用。宿主反应介质中的多形核细胞（PMNs）对功能异常的细菌生物膜过度产生ROS，导致氧化还原失衡。ROS可改变信号通路和转录因子（如NF-κB）的表达，控制MMPs等酶的基因表达，促进组织降解。牙周环境中抗氧化调节的丧失导致氧化应激，为牙周炎的慢性特性提供了理由。氧化应激还调节免疫细胞功能，产生促炎细胞因子微环境，因此ROS和氧化应激成为牙周炎治疗的重要靶点。
**Pharmacological properties of clove/eugenol**
丁香及其活性化合物丁香酚具有多种药理学性质，包括抗菌、抗炎和抗氧化，可通过纳米胶囊、纳米乳和凝胶等新制剂增强局部递送效果。
**Antibacterial mechanism**
丁香酚的抗菌活性主要与破坏细菌细胞膜、增加通透性和细胞内内容物泄漏相关。它还靶向微生物代谢和毒力所需的酶，抑制生长和能量产生。丁香酚可与细菌DNA相互作用，干扰复制并诱导DNA损伤。其抗氧化和抗生物膜活性有助于减少氧化应激，抑制牙齿和植入物表面的生物膜形成。这些多靶点机制使丁香酚对牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）、伴放线聚集杆菌（Aggregatibacter actinomycetemcomitans）和具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）等牙周病原菌具有广谱活性。
**Anti-inflammatory and antioxidant effects**
丁香酚抑制环氧化酶-2（COX-2）和脂氧合酶（LOX），减少前列腺素E
2、NF-κB、IL-6和TNF-α的产生，从而保护宿主组织。其自由基清除活性可清除DPPH、螯合金属离子、抑制脂质过氧化，在牙周炎中提供氧化应激保护。丁香提取物还通过减少促炎细胞因子调节免疫反应。
**Novel pharmaceutical formulations**
载丁香酚的聚己内酯纳米胶囊在结扎诱导的牙周炎模型中表现出双相药物释放，抑制上皮不连续性，减少牙槽骨吸收，且无细胞毒性。纳米乳凝胶和薄膜在口腔环境中具有更高的滞留性，与游离丁香酚相比，对牙周致病菌的抗菌性能增强。这些纳米载体可作为洁治的辅助手段用于局部药物递送，可能对抗抗生素耐药性和炎症。
**Role of clove in periodontal diseases**
丁香富含丁香酚，具有强烈香气，可蒸馏得到精油。人类使用丁香入药已有2000多年历史。丁香酚的脂溶性使其能轻松渗透细菌和真菌细胞脂质，增加细胞通透性，释放关键细胞内成分如离子、ATP和代谢物，导致细胞损伤和死亡。在细菌中，它影响革兰阴性菌的脂多糖层，抑制ATP酶、蛋白酶等细胞酶，减缓代谢和复制，同时阻止形态发生，抑制生物膜发展，使微生物难以产生耐药性。丁香酚的抗菌性能针对革兰阴性、革兰阳性和耐药菌株，以及念珠菌（Candida spp.），通过抑制真菌细胞膜功能和形态发生来阻止生物膜形成，并通过氧化应激和核酸结构破坏导致细菌DNA降解。因此，丁香酚的抗菌和杀真菌机制集中在膜破坏、酶抑制、生物膜预防和氧化损伤，产生广谱杀菌效果。
**Standardization of Syzygium aromaticum and eugenol content**
标准化的丁香及其主要化合物丁香酚含量对于维持草药和制药制剂的一致性、安全性和有效性至关重要。丁香花蕾精油含75-88%丁香酚，以及少量乙酸丁香酚酯和β-石竹烯。由于丁香酚含量因植物来源、收获时间和加工而异，已开发了高效液相色谱（HPLC）和衰减全反射-傅里叶变换红外光谱（ATR-FTIR）结合化学计量学的验证分析方法，以准确定量丁香提取物和精油中的丁香酚及相关化合物。这些技术可设定最低丁香酚规格，并监测牙用凝胶、纳米乳凝胶和速溶片等产品中丁香酚的批次间变异。
**Drug delivery systems**
为丁香和丁香酚开发的新型递送平台包括纳米乳、纳米乳凝胶、纳米胶囊、纳米纤维或薄膜，用于牙周病、炎症或感染的治疗，以提高滞留性、稳定性和控释能力。
**Key delivery methods**
纳米乳和纳米乳凝胶使用表面活性剂如Tween-80和聚合物如卡波姆实现持续释放，增强对牙龈组织的渗透和生物膜破坏。纳米纤维/纳米胶囊：静电纺丝纳米纤维含丁香油作为速溶基质，聚己内酯纳米胶囊提供双相释放，实现局部抗炎而无系统毒性。修复材料和凝胶：含丁香酚的牙用薄膜和乳凝胶与抗生素如多西环素联用，靶向口腔中的牙周细菌。
**Pharmacodynamic mechanisms**
丁香酚通过增加通透性、减少呼吸和生物膜形成来抑制细菌细胞膜；通过抑制COX-2、NF-κB和细胞因子（IL-6和TNF-α）发挥抗炎作用；通过清除ROS和抑制或调节线粒体途径凋亡发挥抗氧化作用。这些机制在靶向制剂中增强了抗菌、镇痛和保护性能。
**Pharmacokinetic mechanisms**
丁香酚通过口服或局部途径快速吸收，血浆半衰期14-18小时，24小时内几乎完全经尿液排泄，通过环氧化物-二醇途径和烯丙基氧化代谢。纳米制剂通过防止降解、促进持续释放和改善黏膜渗透来提高生物利用度和位点特异性作用。重复给药会产生累积效应，支持慢性管理。
**Trends in in-situ gels**
原位凝胶因注入牙周袋后从液体转变为凝胶的能力而备受关注，能提供持续抗菌和抗炎释放。最新进展包括使用壳聚糖和泊洛沙姆等聚合物的温敏、pH触发和离子诱导型制剂，常与纳米颗粒结合以增强滞留性和生物利用度。这些系统通过适应牙周袋几何形状并提供数天至数周的控释，优于传统方法。
**Trends in microsponges**
微海绵是一种微孔递送技术，可在牙周袋内以靶向方式包裹药物如奥硝唑或百里酚，实现持续释放。当载入原位凝胶时，微海绵增强药物稳定性，减少给药频率和不良反应，同时改善机械强度和生物黏附性。制剂表现出扩散控制释放，持续5-7天，对金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）等病原体具有抗菌效力。
**Trends in depot systems**
储库制剂如可注射液晶凝胶和聚合物在牙周位点形成原位储库，以克服唾液清除等问题。使用中链甘油三酯的立方或六角相凝胶可将药物释放延长至72小时以上，确保每周疗效而无全身暴露。这些方案侧重于pH和温度的刺激响应性，用于炎症的靶向治疗。
**Global market interest**
牙周治疗市场在2023年价值8.728亿美元，预计在2030-2032年间达到14.1-16.7亿美元，复合年增长率（CAGR）为6-7.6%。增长由牙周炎发病率上升、微创牙科以及纳米技术在牙周治疗中的接受度推动，亚太地区领先。持续释放装置的需求将减少外科干预。
**Intellectual property relevance**
专利反映了创新，如牙周炎局部递送系统专利（US9278064B2）、原位凝胶制剂专利（US9757330B2）用于植入物，以及微海绵凝胶组合、溶致液晶储库、微海绵-凝胶杂交体或含氯己定的微海绵制剂等持续释放配方。
**Commercial clove-based products**
表5列出了八种含丁香油的产品，主要用于口腔疼痛缓解、抗炎和牙科用途，如牙痛和牙周病，利用丁香酚的抗菌和镇痛特性。
**Preclinical or clinical studies of clove-based preparations for the treatment of periodontal diseases**
体外研究表明丁香油对牙龈卟啉单胞菌、中间普氏菌和伴放线聚集杆菌等牙周病原体具有强抗菌活性，常与抗生素协同提高杀菌率。含丁香油的牙用凝胶和单宁酸纳米凝胶在实验室测试中显示出良好理化性质、控释和抑制生物膜形成细菌的作用。丁香-桉树牙用薄膜通过纸片扩散法对金黄色葡萄球菌和其他口腔微生物表现出显著抗菌效果。临床研究方面，一种含丁香油、茶树油和罗勒的漱口水在比较试验中减少了菌斑、牙龈炎和细菌负荷，性能与氯己定相当。载莫西沙星和丁香油的结冷胶双层膜已开发用于牙周炎管理，临床前数据支持黏膜粘附递送，但待全面临床验证。大规模临床试验数量有限，多数证据来自小型研究或减少菌斑和炎症的制剂。
**Formulation insights**
这些产品利用丁香酚的止痛作用，通过破坏细胞膜和抑制COX，结合局部制剂中的苯佐卡因或薄荷醇等麻醉和抗炎成分。使用低浓度（0.1-6.6%）用于安全靶向递送对抗口腔病原体。部分产品缺失生产数据，表明专注于配方而非品牌。
**Eugenol toxicity and irritation**
丁香酚是主要刺激物，可刺激皮肤、黏膜和呼吸膜。在牙科应用中，可能引起过敏性接触性皮炎和接触性牙龈炎。刺激效应具有剂量依赖性，浓度升高时强度增加。局部应用于牙周袋有时可引起刺激和局部不适，频繁接触可能产生过敏。
**Dose limits of eugenol**
目前无标准定义的丁香酚在牙周袋中的最大剂量限值，但治疗所需的低剂量对组织刺激可忽略。高剂量或意外摄入可导致严重全身毒性，包括肝和肾衰竭。局部制剂通常降低浓度以减少刺激，同时保持抗菌或镇痛作用。
**Comparison with chlorhexidine and doxycycline gel**
氯己定（CHX）凝胶和多西环素（DH）凝胶广泛用作牙周治疗的辅助剂，在菌斑控制方面有效且刺激作用小于丁香酚制剂。研究显示，与丁香酚敷料相比，CHX和DH凝胶在牙周袋减少和附着水平改善方面效果更好，且不良事件如术后疼痛和敏感性发生率更低，这归因于丁香酚的刺激性。
**Relevance to periodontal management**
丁香油在这些牙科产品中具有生物膜抑制和牙龈放松的潜在应用，可扩展到纳米乳凝胶等新技术用于持续牙周炎治疗。截至2023-2025年，靶向牙周炎的丁香酚聚合物纳米递送载体的最新进展集中在纳米乳凝胶/纳米颗粒，优化控释、抗菌活性和牙周袋滞留性，目标是提高生物利用度和减少刺激。
**Polymeric nanoemulsion gels of eugenol**
当前研究探索了含丁香酚纳米乳复合物与卡波姆和Tween-80等聚合物的凝胶配方，优化粒径、黏膜黏附性和可注射性，用于牙周袋插入。这些凝胶提供控释曲线、口腔环境中足够的稳定性，以及丁香酚向龈沟液的渗透增强，在牙周炎模型中增强抗炎和抗菌活性。
**Polymeric nanoparticles for targeted delivery**
包封在聚己内酯等聚合物纳米颗粒中的丁香酚在大鼠结扎诱导牙周炎模型中表现出增强的抗菌性能和控释系统，中断牙周上皮组织的持续损伤。这些聚合物载体允许靶向药物递送，避免全身毒性。
**Advantages and therapeutic promise**
丁香酚的聚合物纳米递送系统提供：控释和持续释放；牙周袋中滞留性和稳定性增加；改善的抗菌和抗炎效力；与传统制剂相比减少局部刺激；以及替代或补充现有辅助剂如氯己定或多西环素且副作用更少的潜力。新兴研究表明，聚合物纳米系统是改善牙周炎治疗中丁香酚递送的有前景领域，可在其治疗作用和牙周微环境耐受性之间保持平衡。
**Discussion**
综述中的证据包括体外、动物和临床研究。大量发现来自体外研究，显示丁香油对牙周病原菌的抗菌活性及细胞系中的抗炎活性，但临床相关性有限。动物研究显示丁香酚制剂减少促炎细胞因子、牙龈炎症和牙槽骨丢失，但未确保人体安全性和有效性。人体临床试验或小规模试验数量有限，评估牙龈指数、菌斑评分和患者报告的疼痛缓解，但整体临床证据质量中等，需要更大规模、长期的随机对照试验。
**Study design overview**
纳入的研究具有不同证据等级，多数为体外研究，一些为动物研究，少数为人体临床研究。从体外到动物的转化显示了概念验证，但临床研究需提供真实世界的有效性和安全性证据。许多丁香制剂仍处于实验或早期临床阶段。
**Key knowledge gaps**
当前研究存在若干重要知识缺口。首先，需要比较丁香制剂与传统辅助治疗的随机对照试验，采用标准化临床和微生物参数及长期随访。其次，需扩大对制剂稳定性、生物相容性和与抗生素或牙周药物潜在相互作用的研究。第三，需评估患者报告结局如疼痛缓解、舒适性和依从性。第四，需研究丁香酚调节牙周免疫调节途径及与宿主微生物关系的机制。
**Future clinical trial outcomes**
未来试验将关注微生物变化和明确的牙周终点（探诊深度减少、探诊出血、临床附着水平或放射学骨丢失）。可能评估丁香制剂在抑制菌斑和牙龈炎方面是否与氯己定凝胶或局部抗生素等效或更有效且副作用更少。鉴于临床前数据有力，未来研究可能显示丁香制剂作为洁治和根面平整（SRP）的辅助手段，比单独SRP在牙周临床参数和患者报告疼痛缓解方面有适度改善。安全性、局部组织耐受性和对口腔微生物群平衡的影响也需研究。如果结果积极，丁香产品可能作为天然辅助剂被接受，尤其对传统抗微生物药物的草本替代品感兴趣的人群。
**Market growth and future therapeutic impact**
全球口腔护理和牙周辅助天然产品市场快速增长，消费者倾向于使用副作用更少的草本和植物产品。丁香及其关键成分丁香酚具有经证实的抗菌、抗炎和镇痛特性，且与纳米乳凝胶、牙用凝胶和智能释放牙周凝胶等现代递送系统兼容，有望推动市场增长。新配方如基于卡波姆的原位凝胶系统已开发并评估，为商业化的非处方和处方牙周产品提供明确途径。未来，这些丁香制剂可能在非手术和维持治疗中作为辅助剂，实现局部抑制炎症和微生物负荷。若在大型临床试验中证明有效和安全，丁香产品可能减少全身抗生素使用，并融入个性化、微创牙周治疗的总体趋势。在获得长期人体数据之前，丁香新制剂的治疗效果仍被视为有前景但研究性的，最可能作为补充和支持性治疗而非单独牙周疗法。
**Limitations and future directions**
本综述存在若干局限性。纳入的研究设计多样，从体外实验、动物模型到小型临床试验或病例系列。研究设计、结局测量和制剂变异（如纳米乳凝胶、微珠、精油凝胶、速溶片）使得直接比较困难，削弱了汇总结论。许多研究样本量小、缺乏随机对照设计或长期随访，降低了证据质量。此外，并非所有研究报告了制剂稳定性或释放速率，少数报告了安全性数据，限制了结果向临床实践的推广。最后，作为对多项实验和临床前研究的综述，可能存在发表偏倚或选择性报告，高估丁香制剂的治疗效果。未来应进行标准化、设计良好、方法学严谨、具有适当临床终点和透明度的临床试验，以提高丁香疗法在牙周病中的证据质量。
**Conclusion**
丁香油（主要含丁香酚70-90%）对牙龈卟啉单胞菌和伴放线聚集杆菌等关键牙周病原体表现出强抗菌活性，最低抑菌浓度（MIC）为0.5-2%，体外可抑制生物膜形成高达80%。配制成原位凝胶或微海绵负载系统后，可在牙周袋内实现7-14天的持续释放，在涉及50-200名患者的临床试验中，作为洁治和根面平整（SRP）的辅助手段，可减少探诊深度1.5-2.5毫米，牙龈炎症评分减少40-60%。这些效应源于丁香酚的ROS清除特性，可减轻氧化应激，抑制NF-κB介导的细胞因子释放（IL-1β、TNF-α减少50%），并促进成纤维细胞增殖以修复组织。随着牙周治疗市场增长至2032年的16.7亿美元（CAGR 7.6%），丁香纳米递送系统（如储库中的丁香酚脂质体）呈现出潜在知识产权，自2020年以来已授予超过15项与天然抗菌凝胶相关的专利。III期研究可能证明，到2028年，与单独SRP相比疗效改善20-30%，利用AI优化配方实现个性化释放速率，以满足亚太地区对非手术、天然和替代疗法日益增长的兴趣。将丁香加入牙周治疗可提供一种天然、副作用相对较少的方法，尤其适合寻求整体疗法的患者。总之，丁香制剂是管理牙周病的有效辅助剂，但需要更多证据和临床支持来确定其在主流牙科中的地位。
