综述：EZH2在恶性胸膜间皮瘤及更广泛肿瘤领域中的作用：当前实践与未来展望

《Current Oncology Reports》：The Role of EZH2 ?n Mal?gnant Pleural Mesothel?oma and Beyond: Current Pract?ce and Future Perspect?ves

　　

恶性胸膜间皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM）仍然是一种罕见但高度侵袭性的恶性肿瘤，治疗选择有限且预后较差。近二十年来，铂类-培美曲塞化疗一直维持为未改变的标准治疗方案；尽管近年来免疫治疗取得一定进展，有限程度上打破了这一治疗平台期，但生存结局仍然不尽理想。本综述旨在系统概述MPM的表观遗传学图谱，重点关注zeste增强子同源物2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）的致癌作用与治疗学意义，并探讨其作为新型治疗策略及联合治疗方案靶点的潜力。

最新研究发现，表观遗传失调已成为间皮瘤发病机制的核心驱动因素。EZH2作为多梳抑制复合体2（polycomb repressive complex 2，PRC2）的催化组分，通过介导组蛋白H3K27三甲基化（H3K27me3）沉默肿瘤抑制基因并促进恶性转化。除经典作用外，EZH2还具有非经典致癌效应，可调控转录、细胞凋亡、DNA修复及免疫逃逸。EZH2高表达与BAP1缺失相关，后者会加重染色质重塑缺陷并增强疾病侵袭性。临床前及早期临床数据表明，EZH2抑制剂——包括他泽美司他（tazemetostat）、valemetostat、GSK126、EPZ011989、tulmimetostat，以及基于蛋白水解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimera，PROTAC）的新型降解剂如MS1943——能够抑制肿瘤进展、调节肿瘤免疫微环境，并恢复治疗敏感性。此外，将EZH2抑制与化疗或免疫检查点阻断联合的策略，在克服耐药方面显示出协同潜力。

总之，EZH2是MPM中的关键表观遗传调控因子，也是极具前景的治疗靶点。进一步阐明EZH2在肿瘤生物学中经典与非经典双重作用，将是优化靶向治疗及联合治疗策略的关键。未来研究应聚焦于将EZH2抑制转化为临床获益、识别疗效预测性生物标志物，并探索其与化疗、靶向药物或免疫治疗的合理联合，以改善间皮瘤患者的生存结局。

Introduction

恶性胸膜间皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM）是来源于胸膜间皮细胞的罕见且高度侵袭性肿瘤，与石棉暴露密切相关。文中指出，其中位总生存期约为1年，根治机会极少。长期以来，一线标准治疗主要局限于培美曲塞联合顺铂化疗。近年来，免疫检查点抑制剂的引入使治疗格局出现一定变化，如伊匹木单抗联合纳武利尤单抗、或帕博利珠单抗联合铂类-培美曲塞方案均显示出总生存获益，但总体预后改善仍然有限，多数患者总生存期通常不超过14至18个月，且相当比例患者对化疗和免疫治疗存在原发或继发耐药。因此，MPM亟需新的药理学靶点。文章强调，除细胞周期、血管生成和凋亡等传统机制外，表观遗传修饰及DNA损伤修复异常已成为近年来重点研究方向，但相关靶向治疗尚未实现临床常规应用。

The Pathogenesis of Mesothelioma

文章指出，间皮瘤具有相对较低的体细胞突变负荷，因此表观遗传异常可能在其发生发展中具有更突出的决定作用。石棉纤维诱发的慢性炎症可持续产生致突变氧自由基，从而推动癌变过程；与此同时，DNA修复相关基因异常，尤其是BRCA1相关蛋白1（BRCA1-associated protein 1，BAP1）突变，也深度参与其致病机制。约60%的间皮瘤存在BAP1体细胞突变，提示其在疾病生物学中具有关键地位。此外，MLH1、MLH3、TP53、BRCA2等DNA修复相关胚系突变，以及CDKN2A、NF2、TP53、LATS2和SETD2等体细胞改变亦被报道。作者进一步指出，DNA高甲基化与炎症状态密切相关，且高频DNA甲基化与更短生存期相关，提示DNA甲基化积累可能促进疾病进展。总体而言，MPM的表观遗传调控涉及DNA甲基化以及组蛋白乙酰化、甲基化、泛素化和磷酸化等多层次染色质修饰机制。

EZH2 Signaling in MPM

EZH2是染色质修饰蛋白，也是多梳抑制复合体2（polycomb repressive complex 2，PRC2）的主要催化亚基，核心功能是催化组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化（H3K27me3）。文章概述了PRC2的主要组成，包括EZH2、EED、SUZ12及RbAp46/48等亚基，其中EZH2与EED的相互作用对于PRC2酶活性至关重要，而SUZ12则在维持EZH2稳定性及组蛋白甲基转移酶活性方面发挥关键作用。PRC2介导的H3K27me3可促进染色质压缩并抑制基因转录，从而沉默多种参与细胞增殖、分化和肿瘤抑制的基因。作者据此指出，EZH2在MPM中的异常激活不仅是表观遗传失衡的重要表现，也构成其潜在治疗干预基础。

Dual functional roles of EZH2 in Mesothelioma pathogenesis and therapeutic targeting

本文特别强调EZH2在间皮瘤中的“双功能”属性，即既可通过PRC2依赖性经典通路发挥作用，也可通过PRC2非依赖性非经典通路介导致癌效应。经典通路中，EZH2通过催化H3K27me3抑制肿瘤抑制基因表达，促进细胞增殖与恶性进展。文章列举EZH2基因Y641、A677和A687等位点激活性突变，说明其可增强甲基转移酶活性并提高H3K27me3水平，从而强化基因沉默。非经典通路方面，EZH2可独立于PRC2与雄激素受体（AR）、STAT3、NF-κB、β-catenin及MYC等转录因子相互作用，直接调控基因激活、蛋白稳定性和肿瘤细胞生存。例如，EZH2可甲基化STAT3以增强其DNA结合能力，亦可通过与MYC协同提高转录活性；此外，EZH2还可作用于DDB2等非组蛋白底物，降低其稳定性并削弱DNA修复能力，增加基因组不稳定性。这些机制说明EZH2不仅是基因沉默因子，也是致癌调控枢纽，因此单纯针对其催化活性的药物可能不足以完全抑制其肿瘤促进作用。

文中进一步讨论了SWI/SNF染色质重塑复合体与EZH2依赖性的关系。ARID1A、SMARCA4、PBRM1等相关突变可使肿瘤细胞不仅依赖EZH2的催化活性，也依赖其维持PRC2结构稳定的非催化功能。在这类背景下，仅应用催化抑制剂可能难以充分阻断肿瘤增殖，因此需要能够兼顾非经典功能的新一代EZH2靶向策略。

BAP1与EZH2的关系也是本文核心内容之一。BAP1作为细胞核去泛素化酶，参与PR-DUB复合体功能，调控组蛋白H2A第119位赖氨酸单泛素化（H2AK119ub）状态，并维持分化、DNA修复及抑癌基因转录活性。BAP1功能丧失后，EZH2及SUZ12表达可上升，PRC2活性增强，H3K27me3积累增加，从而沉默CDKN2A等关键肿瘤抑制基因。作者据此认为，BAP1缺失可形成对EZH2抑制的生物学依赖，这也为BAP1突变型间皮瘤开展EZH2靶向治疗提供了理论基础。

EZH2 Inhibitors and Therapeutic/Clinical Evidence in MPM

文章将EZH2靶向药物概括为三类：一是竞争性抑制S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）结合位点的酶活性抑制剂，如tazemetostat、GSK126、EPZ011989、tulmimetostat和双重EZH1/EZH2抑制剂valemetostat；二是通过破坏PRC2结构发挥作用的EED抑制剂，如EED226；三是促使EZH2蛋白降解的药物，如基于蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）的MS1943。作者指出，由于EZH2兼具催化与非催化功能，仅抑制甲基转移酶活性未必足以完全逆转其致癌效应，因此EZH2降解剂及PRC2结构破坏剂具有重要发展潜力。

在具体药物方面，tazemetostat作为首个获批的EZH2抑制剂，已在BAP1失活型复发或难治性MPM中开展II期研究，并显示可接受的安全性及一定疾病控制率，支持其进一步联合开发。valemetostat因同时抑制EZH1与EZH2，理论上可实现更全面的PRC2抑制，尽管当前主要证据仍来自血液系统肿瘤，但其在实体瘤中的应用前景值得关注。GSK126在临床前MPM模型中可降低BAP1缺失细胞活力，并与成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂或ATM抑制剂联用时表现出更明显的抑瘤效应，提示其在联合治疗中的价值。EPZ011989则在BAP1突变模型中表现出较高敏感性，能够降低肿瘤生长、侵袭及肺转移，并增强E-cadherin表达。tulmimetostat在伴BAP1缺失的胸膜间皮瘤患者队列中显示一定部分缓解和疾病稳定比例，提示EZH1/2双重抑制可能适用于表观遗传依赖性较强的肿瘤。MS1943通过直接降解EZH2蛋白，可同时影响其经典与非经典功能，在其他肿瘤模型中已显示出较传统抑制剂更强的生物学效应。EED226则通过结合EED亚基的H3K27me3口袋、破坏PRC2稳定性来抑制EZH2功能，为阻断PRC2整体活性提供了另一种路径。

EZH2 Inhibitors and Immunotherapy and Future Perspectives

文章指出，EZH2不仅参与MPM细胞内在的致癌程序，也深刻影响肿瘤免疫微环境（tumor microenvironment，TME）及免疫逃逸。EZH2高表达可抑制CXCL9、CXCL10等抗原呈递与T细胞募集相关分子，减少CD8⁺ T细胞浸润，并促进调节性T细胞（Treg）及髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）扩增，从而塑造免疫抑制性微环境。文中还提到，在某些免疫治疗背景下，肿瘤内肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及T细胞积聚可诱导Ezh2表达升高，继而抑制肿瘤免疫原性和抗原呈递，而Ezh2失活则可逆转此类耐药并与抗CTLA-4或白细胞介素-2（IL-2）治疗产生协同效应。由此，EZH2被视为调控肿瘤免疫逃逸的重要“分子开关”。

EZH2-mediated immune evasion and modulation of the tumor microenvironment in Mesothelioma

在MPM中特别是BAP1突变背景下，EZH2相关免疫逃逸现象更为突出。BAP1缺失与CD8⁺ T细胞募集受限、Treg和MDSC增多以及抗原呈递受损相关。作者同时提及KDM6A、KDM6B等去甲基化酶与EZH2活性之间的平衡失调，可进一步加剧H3K27甲基化积累、阻碍细胞正常分化并促进免疫抑制性TME形成。基于这些机制，文章认为EZH2抑制剂与免疫检查点抑制剂联合，有望通过改善抗原呈递、增强效应T细胞活化和募集、减少免疫抑制细胞群，从而将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，提高免疫治疗反应率。

此外，作者总结了EZH2抑制耐药及联合治疗方向。耐药机制包括EZH2 SET结构域突变导致药物结合受阻、RB1/E2F通路失衡、以及SWI/SNF相关BAF复合体功能缺失等。为克服耐药，文章提出可将EZH2抑制与PI3K/Akt、MEK/ERK或PARP抑制等策略联合，尤其在BAP1突变型MPM中，EZH2抑制剂联合PARP抑制剂具有值得探索的理论依据。与此同时，EZH2还通过经典与非经典通路促进化疗耐药，因此其与顺铂、培美曲塞或免疫治疗的联合应用，可能为难治性间皮瘤提供新的治疗路径。

Conclusion

综上，本文认为EZH2是贯穿MPM发生、进展、耐药和免疫逃逸的关键转录调控因子、表观遗传调节因子及免疫调节因子。尽管目前针对间皮瘤的EZH2特异性临床研究仍有限，但临床前及早期临床证据已显示出较强前景。未来若能进一步厘清其经典与非经典功能、建立可靠的疗效预测生物标志物，并推动其与化疗、靶向治疗和免疫治疗的合理联合，EZH2有望成为改善间皮瘤患者生存结局的重要治疗突破口。