神经性厌食症与体质性消瘦者血浆游离变肾上腺素（free plasma metanephrines）的昼夜节律特征

《Endocrine》：Circadian profiles of free plasma metanephrines in anorexia nervosa and constitutional thinness

　　

目的：儿茶酚胺代谢参与能量稳态调节，且在不同起源的低体重状态下可能存在差异。血浆游离变肾上腺素——即多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素的稳定终末代谢产物3-甲氧基酪胺（3-methoxytyramine, 3-MT）、去甲变肾上腺素（normetanephrine, NM）和变肾上腺素（metanephrine, M）——可能具有昼夜节律性，但其在神经性厌食症（anorexia nervosa, AN）和体质性消瘦（constitutional thinness, CT）中的24小时变化谱尚不清楚。方法：本研究为探索性研究，旨在评估急性AN女性患者（n=10）、AN恢复期（AN-Rec, n=11）、CT女性（n=10）及健康对照（n=10）血浆游离变肾上腺素的24小时变异，并探讨其与营养不良严重程度及体重调节生物标志物的关联。受试者接受24小时住院评估（含标准化进餐与活动安排）及十二时相采血，游离变肾上腺素采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定，24小时节律性采用余弦回归（cosinor regression）分析。结果：AN与CT组3-MT、NM和M的24小时平均浓度均高于对照组，各代谢物变化模式不同；AN-Rec组仅3-MT高于对照组。余弦分析显示，AN、AN-Rec和CT组中3-MT存在显著的24小时昼夜节律变异，峰值相位（acrophase）约在13:00；NM在AN、CT及对照组中呈昼夜节律。3-MT、NM和M均值与体重指数（BMI）及胰岛素样生长因子-1（IGF-1）呈负相关，与丙氨酸氨基转移酶（ALT）及维生素B12呈正相关。结论：血浆游离变肾上腺素中午时段的升高可能反映AN中的代谢应激及肝脏改变；其在AN与CT中的升高可能分别反映不同的潜在生理机制。需进一步研究证实这些探索性发现。

论文解读：神经性厌食症与体质性消瘦者血浆游离变肾上腺素（free plasma metanephrines）的昼夜节律特征

本研究发表于《Endocrine》。目前关于儿茶酚胺代谢在低体重状态——特别是神经性厌食症（anorexia nervosa, AN）与体质性消瘦（constitutional thinness, CT）——中的昼夜变化特征尚不清楚。既往研究对AN中儿茶酚胺及其代谢物报道存在矛盾，且尚无研究检测过血浆游离变肾上腺素（free plasma metanephrines），即3-甲氧基酪胺（3-methoxytyramine, 3-MT）、去甲变肾上腺素（normetanephrine, NM）和变肾上腺素（metanephrine, M）这一更稳定反映交感-肾上腺髓质活性的循环组分，在AN或CT中的24小时昼夜节律。AN以严重限制性进食致营养不良、内分泌适应（低T₃、抑制性腺轴、高皮质醇、高儿茶酚胺）为特征；CT则为持续低BMI但无营养不良、无精神障碍、对增重抵抗，可能有棕色脂肪组织活性增强。鉴于二者虽BMI相似但病理生理迥异，研究人员假设血浆游离变肾上腺素的水平和昼夜节律在这两组间存在差异，并与营养及代谢指标相关联。本研究首次报告了AN、AN恢复期（AN-Rec）、CT及健康对照女性中血浆游离变肾上腺素的24小时变化谱，发现AN和CT均存在变肾上腺素升高及白天为主的昼夜节律，且与BMI、IGF-1、ALT、维生素B₁₂等相关，提示不同低体重状态下的儿茶酚胺代谢改变可能反映不同机制。

主要技术方法

研究人员纳入四组女性受试者：急性限制性AN（n=10，DSM-5标准，继发性闭经>6个月）、营养及精神科随访≥6个月且BMI较入院增加≥2点的AN恢复期（AN-Rec, n=11）、符合WHOⅡ–Ⅲ级消瘦标准（BMI<17.5 kg/m²）伴规律月经及自发增重意愿且无进食障碍史的体质性消瘦（CT, n=10）、及年龄匹配健康正常体重对照（Controls, n=10）。受试者住院接受24小时标准化方案（固定进餐时间与热量、限制活动），每2–4小时采集十二时相外周血（04:00、07:00、08:00、09:00、10:00、12:00、13:00、14:00、16:00、19:00、20:00、24:00），血浆游离3-MT、NM、M采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）定量；同步测定晨空腹血常规、生化、激素及部分时段其他激素。组间单时点参数比较用Kruskal-Wallis检验及Steel–Dwass事后检验，重复测量用双因素重复测量ANOVA，相关性用Spearman秩相关，24小时节律性用余弦回归（cosinor regression：y = a + b·cos[2π·(x?c)/24]，a为均值、b为振幅、c为峰值相位acrophase）拟合，显著性水准α=0.05，未做多重校正（探索性研究）。

研究结果

General characteristics of the studied population

急性AN组BMI、脂肪量、静息能量消耗（REE）、中性粒细胞、血小板、空腹血糖、游离T₃、IGF-1、雌二醇、LH、FSH、骨钙素及瘦素显著低于对照，ALT、AST、维生素B₁₂、叶酸、GH及24小时平均皮质醇高于对照。AN-Rec组多数参数介于AN与对照之间（BMI、脂肪量、REE、IGF-1、游离T₃、瘦素、雌二醇仍低于对照但高于AN）。CT组除瘦素低于对照外，其余代谢与激素指标同对照。心理量表评分AN与AN-Rec高于CT与对照。

Mean 24-hour levels of plasma free 3-MT, normetanephrine, and metanephrine

3-MT的24小时均值AN最高，依次高于AN-Rec、CT及对照（AN>AN-Rec≈CT>对照）。NM均值CT最高，其次AN，均显著高于对照；AN-Rec与对照无差异。M均值AN与CT显著高于对照及AN-Rec，AN-Rec与对照无差异。

24-hour profile of plasma free metanephrines

余弦回归显示3-MT在AN、AN-Rec、CT组具显著24小时节律（acrophase≈13:00，夜间低），AN组振幅大于AN-Rec与CT（趋势P=0.068），对照无显著昼夜变异；AN组9:00早现高峰并维持至14:00高平台，AN-Rec与CT约10:00达峰后缓降。NM在AN、CT及对照具显著昼夜节律（AN-Rec为边缘显著），acrophase≈13:00，CT组09:00最早最高峰，AN次之，AN-Rec与对照12:00较平缓峰；CT组均值与振幅最大。M在各组均未检出显著24小时节律。

Correlations between free metanephrine levels and other parameters

全样本24小时均值：3-MT与维生素B₁₂（r=0.64, P<0.0001）、ALT（r=0.40, P=0.008）正相关，与BMI（r=-0.45, P=0.0004）、血小板（r=-0.43, P=0.007）、IGF-1（r=-0.38, P=0.01）负相关；NM与AST正相关、血钠负相关；M与ALT正相关、BMI负相关。3-MT与M显著互相关（r=0.55, P=0.0004）。变肾上腺素水平与心理量表评分无显著相关。

讨论与结论

本研究首次揭示AN、AN-Rec、CT及健康女性中血浆游离变肾上腺素的24小时昼夜特征。AN急性期3-MT、NM、M整体升高，部分可逆（AN-Rec仅3-MT仍高），提示营养不良相关可塑性；CT中也升高但无营养不良证据，可能反映固有特质（如棕色脂肪激活、饱腹感调节、相对高蛋白质摄入）。3-MT和NM具白天为主昼夜节律（acrophase~13:00），与肝功异常（高ALT）、低IGF-1、高维生素B₁₂相关，提示日间升高可能反映AN的代谢应激与肝脏改变。3-MT作为痕量胺可经TAAR1（trace amine-associated receptor 1）影响摄食抑制、糖降低及能耗增加，其升高或与AN神经适应性及难恢复进食有关，亦潜在增加心血管风险。局限性含样本量小、未校正多重比较、住院标准化条件不完全等同日常、外周血不反映中枢儿茶酚胺能活动、未连续监测血糖与睡眠。结论为：血浆游离变肾上腺素水平及其24小时变异在AN、CT与健康人间不同；两低体重状态下升高可能反映不同潜在生理机制并与代谢营养标志物关联，强调了解释单次检测时需考虑时间因素，需更大样本验证其临床意义。

Conclusion（原文结论翻译）

血浆游离变肾上腺素中午时段的升高可能反映神经性厌食症中的代谢应激和肝脏改变。其在神经性厌食症和体质性消瘦中的升高可能反映各自不同的潜在生理机制。需进一步研究确认这些探索性发现。