《Endocrine》：Improvements in screening test, diagnosis, and outcomes of children with congenital hypothyroidism: lessons learned from 50 years of newborn screening
先天性甲状腺功能减退症（Congenital Hypothyroidism, CH）可由甲状腺发育或功能缺陷（原发性CH）、下丘脑-垂体轴功能障碍（中枢性CH）引起，更罕见情况下也可因甲状腺激素的作用、转运或代谢异常所致。若新生儿期未能及时启动替代治疗，CH可导致生长发育及神经精神运动发育的严重损害。由于CH早期临床表现常较隐匿且难以识别，新生儿筛查（Newborn Screening, NBS）自50年前开展以来，已实现了该病的早期发现与及时治疗。研究人员通过叙述性文献回顾，系统梳理了NBS技术的演进如何促进CH诊断准确性提升与患儿预后改善。研究表明，NBS的初衷在于根除重度CH所致智力障碍，然而历经数十年发展，学界逐渐认识到CH涵盖轻度、中度及重度等多种表型谱系。大量结局研究证实，NBS早期检出CH并及时予以替代治疗可有效预防脑损伤，彰显了该筛查项目的成功与重要价值。NBS技术的进步与CH管理策略的发展，通过从出生至成年日益个体化的照护，显著改善了患者预后；尽管总体结局良好，但治疗充分性与患者依从性的持续监测仍不可或缺。
CH概述
先天性甲状腺功能减退症（CH）以出生时甲状腺激素缺乏为特征，是全球范围内可预防性智力障碍（Intellectual Disability, ID）的最常见病因。若新生儿期未及时启动替代治疗，可导致生长发育及神经精神运动发育的严重损害。原发性CH占58%-70%，多因甲状腺发育缺陷（甲状腺发育不全，thyroid dysgenesis）所致；甲状腺形态正常或增生者（30%-42%）则因激素合成障碍（激素合成缺陷，dyshormonogenesis）发病。原发性CH病因大多不明，可能涉及遗传及环境因素，包括围产期碘缺乏。近年全球CH发病率呈上升趋势，目前在1:3000至1:1000活产儿之间波动，与不同筛查方案及特定婴儿群体的复筛程序采用有关。中枢性CH多因垂体促甲状腺激素（Thyroid Stimulating Hormone, TSH）合成缺陷所致，常作为先天性垂体功能减退症（Multiple Pituitary Hormone Deficiency, MPHD）的一部分出生即存在，可因促肾上腺皮质激素（Adrenocorticotropic Hormone, ACTH）及生长激素（Growth Hormone, GH）缺乏并存而导致严重低血糖与肾上腺危象，具有潜在致死风险。基于筛查策略差异，中枢性CH发病率在1:30000至1:16000之间。尽管CH早期体征隐匿、非特异且难以识别，但原发性和中枢性CH的早期发现与及时治疗对于预防新生儿甲状腺激素缺乏的神经发育后果至关重要。
新生儿筛查的演进
NBS for CH自1974年加拿大魁北克省区域性试点项目启动以来，历经50年发展。该筛查最初目标是根除重度CH所致智力障碍，但逐渐认识到CH涵盖轻、中、重度表型谱系。2014年欧洲儿科内分泌学会（European Society for Paediatric Endocrinology, ESPE）国际指南提出NBS应检测所有形式CH，该立场在最新ENDO-欧洲参考网络（ENDO-European Reference Network, ENDO-ERN）共识指南中得到确认。美国儿科学会（American Academy of Pediatrics, AAP）则明确中度或重度原发性甲减的检出为首要目标。
筛查技术方面，最初采用滤纸血片洗脱液测定T4，后因TSH检测甲状腺功不足的敏感性更高，迅速转为干血斑（Dried Blood Spot, DBS）TSH测定。目前TSH测定在加拿大、美国超50%州及多数实施NBS的国家作为首要筛查项目。部分项目采用T4-TSH backup或T4+TSH联合策略；荷兰采用T4初筛联合TSH及甲状腺结合球蛋白（Thyroid Binding Globulin, TBG）backup的三步法，有效减少TBG缺乏所致假阳性，对中枢性CH及重度原发性CH检出尤为有效。检测方法从放射免疫测定（Radioimmunological Assay, RIA）发展为免疫放射计量分析（Immunoradiometric Assay, IRMA），现多采用荧光免疫分析（Fluorescence Immunoassay, FIA）及时间分辨荧光免疫分析（Time-Resolved Fluorescence Immunoassay, TRFIA）等免疫计量法。
筛查人群特征变化方面，早产（<37周）、多胎及新生儿重症监护室（Neonatal Intensive Care Unit, NICU）入院婴儿比例上升。这些特殊新生儿因下丘脑-垂体-甲状腺（Hypothalamic-Pituitary-Thyroid, HPT）轴成熟延迟、ICU药物TSH抑制作用、碘暴露、 sick euthyroid综合征恢复及双胎因素等，可能出现TSH延迟升高。欧洲指南建议对早产、低出生体重（Low Birth Weight, LBW）及极低出生体重、NICU住院新生儿、生后24小时内采血及多胎婴儿，在生后2周或首次筛查后2周进行复筛；部分美加项目亦采用生后2周常规二次DBS采集筛查。
TSH cut-off值从最初的30-50 mU/L逐渐降低以提高检出率，并因检测方法改进及复筛程序引入而采用差异化cut-off。降低cut-off虽增加轻度原发性CH检出（多为甲状腺位置正常者），但也提高了召回率及相关成本。从公共卫生角度，NBS for CH仍具成本效益，因其能识别额外永久性CH病例。
诊断、治疗与随访
诊断
五十年经验表明，CH诊断是多学科协作的复杂过程，需新生儿科医师、筛查中心及儿科内分泌科医师紧密协作，由儿科内分泌科医师主导的三级诊疗中心多学科团队实施，涵盖超声技师、核医学科医师、心理科/儿童神经精神科医师及遗传学家。
原发性CH诊断
血清TSH（sTSH）及游离T4（Free T4, sFT4）为诊断基石。显性甲减诊断标准包括：sFT4低于年龄特异性参考区间且sTSH显著升高，或sFT4降低不论sTSH水平；sTSH > 20 mIU/L即使sFT4正常亦可确诊。NBS改进使轻度原发性CH伴原位甲状腺者增多，当sTSH介于6-20 mU/L时存在诊断不确定性。欧洲指南建议sTSH 6-20 mU/L且sFT4正常时，与家属充分讨论后决定治疗或监测；AAP指南则建议sTSH ≥ 10 mU/L持续超过4周时推荐治疗。
辅助检查包括血清甲状腺球蛋白（Thyogiobulin, Tg）及抗体检测、尿碘测定、膝部X线或远端股骨骨骺超声（避免辐射暴露）评估宫内甲减严重程度。确诊后超声及放射性核素显像可鉴别甲状腺位置：原位甲状腺、甲状腺发育不全或半发育不全、异位甲状腺组织、完全或半甲状腺缺如。近年原位甲状腺比例从约20%升至近50%，高分辨率超声成为重要诊断工具，原位腺体记录时常可避免显像检查。此外，8%-31%原发性CH伴甲状腺外畸形，需全面临床评估。
中枢性CH诊断
中枢性CH可分为永久性或暂时性、遗传性或获得性，可孤立发生或作为MPHD的一部分。新生儿期表现包括小阴茎、隐睾或巨睾、持续性黄疸、反复低血糖、低钠血症、喂养困难及肌张力低下；后期可表现为生长迟缓、身材矮小或青春期延迟。诊断依据sFT4明显低于年龄参考范围、甲减临床表现及下丘脑-垂体损伤病史。近年通过基础及动态内分泌检查（促甲状腺激素释放激素Thyrotropin Releasing Hormone, TRH试验）、基因检测及高分辨率磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）可提高病因确诊率，确诊后需全面评估垂体功能。
治疗
原发性CH
目前推荐重度CH在生后2周内启动左甲状腺素（L-thyroxine, L-T4）治疗，初始剂量10-15 μg/kg/天，高于历史剂量6-8 μg/kg/天，旨在尽快使sFT4和sTSH恢复至年龄参考范围。荟萃分析显示，重症患者仅在高初始剂量治疗时方可获得与轻症相似预后，但尚缺乏随机对照研究比较不同初始剂量在匹配严重程度队列中的疗效。鉴于过度治疗可能带来不良影响，最新指南建议在重度甲减采用高剂量、轻中度采用低剂量范围。
中枢性CH
应尽早启动L-T4治疗，尤其有症状新生儿和/或重症（sFT4 < 5 pmol/L）。若合并低皮质醇水平，需先予氢化可的松补充以防肾上腺危象。重症起始剂量同原发性CH，轻症可采用5-10 μg/kg/天。
L-T4剂型
L-T4片剂为传统剂型，近年在部分国家渐用液体剂型（含乙醇）。液体剂型无需胃内消化期，吸收更快，减少药物-食物相互作用。研究证实液体与片剂在激素正常化及生长发育、神经运动发育方面疗效相当。慢性乙醇给药风险未获文献证实；近年不含乙醇而含对羟基苯甲酸酯的液体剂型问世，初步研究显示其疗效相似。液体因服用便利及可微调剂量而受青睐。
长期治疗目标为维持sFT4于年龄参考区间上半部，原发性和中枢性CH监测方法相似。使用液体剂型时初期检查应更频繁，因吸收较快可能增加过度治疗风险。
诊断再评估
原发性CH
所有原位甲状腺或诊断时未行全面病因学评估者，必须明确永久性或暂时性。L-T4可骤停或4周内逐渐减量，4周后复查sTSH、sFT3、sFT4、Tg及自身抗体（甲状腺球蛋白抗体Thyroglobulin Antibody, TGAb、甲状腺过氧化物酶抗体Thyroid Peroxidase Antibody, TPOAb、促甲状腺激素受体抗体TSH Receptor Antibody, TRAb）；不能全面检查时至少复查sFT4和sTSH。重度CH停药后15-20天即应检查。
欧洲指南推荐2-3岁再评估：3岁时适用于神经认知延迟、先天畸形或需L-T4 > 2.5 μg/day者；24-30月龄仍需L-T4 > 2.5 μg/kg/day者，再评估前行基因检测（已知TG或TPO基因纯合突变或TG/TPO复合杂合者除外）。24月龄适用于L-T4 < 2.5 μg/kg/day者，多项研究证实低剂量需求为暂时性CH最强预测因子。12-24个月更早再评估适用于母亲自身免疫性甲状腺疾病、首年未需加量或有碘暴露史者。
sTSH停药4周后仍> 10 mU/L不论sFT4水平，诊断为永久性CH；sFT4低于参考范围需立即重启L-T4。两者均正常则为暂时性CH，但建议数月后及青春期、妊娠时随访。sTSH 10-20 mU/L且sFT4正常者，15-20天后复查。正常sFT4伴轻度生化甲减（sTSH 5-10 mIU/L）的管理目前无共识。确诊永久性甲减后应行甲状腺影像及基因检测，超声地位日益重要，
123I显像及高氯酸盐排泌试验应用减少。
中枢性CH再评估
孤立性中枢性CH建议在2-3岁再评估。sTSH高于正常上限但< 10 mIU/L伴低或正常偏低sFT4应疑诊中枢性CH，可暂停治疗3-4周后复查；若sFT4低于参考范围而sTSH轻度升高或正常，确诊中枢性CH，需全面评估前垂体轴功能并行基因检测。
基因检测
原发性CH基因检测有助于改善诊断、治疗及预后，推荐在特定临床情境下进行：原位腺体尤其疑诊激素合成缺陷、家系病例、近亲婚配或综合征特征者。再评估时基因检测有助于鉴别永久性与暂时性，指导长期管理及遗传咨询。首选芯片比较基因组杂交（Comparative Genomic Hybridization, CGH）、二代测序（Next Generation Sequencing, NGS）基因panel或全外显子测序（Whole Exome Sequencing, WES）。NGS揭示相当比例患者携带多个甲状腺特异性基因变异（寡基因性，oligogenicity），可解释部分家族性CH的外显率及表现度变异。甲状腺发育不全及激素合成缺陷相关基因、CH相关综合征分别总结于原文表2-4。
中枢性CH
T4测定加入NBS提高了中枢性CH检出。多数中枢性CH伴MPHD，具有显著遗传及表型异质性。垂体发育信号分子及转录因子基因变异如HESX1、LHX3、LHX4、SOX3、OTX2、PROP1及POU1F1等可被检出，但多数MPHD伴中枢性CH病因仍不明。约30%孤立性中枢性CH为单基因病，涉及HPT轴信号通路基因，部分病例仍未解，或提示多基因基础或尚有未识别变异。
遗传咨询
遗传咨询在基因组时代至关重要，需支持风险评估、诊断及管理。CH遗传咨询并非所有病例均需，但特定条件下推荐：耳聋、肺部疾病、神经系统体征、先天性心脏病、腭裂、肾畸形或Albright遗传性骨营养不良样特征；CH家族史或尽管CH治疗充分仍存不明智力障碍者。产前诊断推荐于超声发现胎儿甲状腺肿，或已知甲状腺发育/功能相关基因致病性变异可能经生殖系传递时；综合征性CH伴显著发病率/死亡率及可能生殖系嵌合者亦适用。
长期结局
CH为终身性疾病，50年来NBS显著改善发育结局，基本消除延迟诊断所致严重神经发育损害。
神经发育结局
原发性CH
早期高剂量L-T4（10-15 μg/kg/天）治疗可在2周内快速恢复正常甲状腺功能，儿童及青少年神经认知发育正常，与健康对照或同胞相当。11-16岁青少年IQ、知觉推理、工作记忆及处理速度正常，社会经济地位及初始L-T4剂量为认知表现最强预测因子。高剂量治疗使重症成人患者获得与轻症相似认知结局。但部分儿童仍可见IQ降低及视空间处理、记忆、感觉运动功能等细微神经心理缺陷，与次优L-T4剂量、治疗依从性差、社会经济状态及早期过度治疗有关；部分缺陷也反映宫内甲状腺激素缺乏所致产前脑损伤。
中枢性CH
结局研究有限，因多数国家NBS未包含T4测定。荷兰早期检出数据显示孤立性中枢性CH平均IQ正常（98.2），与同胞相当；MPHD者平均IQ较低（90.7），可能反映新生儿低血糖等病特异性因素。两组处理速度均正常但低于同胞，运动困难更常见，可能与产前及产后早期甲状腺激素缺乏有关。
听觉与视觉功能
尽管早期充分L-T4治疗，高达28.7%儿童及青少年可出现轻至重度听力损害，青年成人CH者听力损害率（9.5%）高于普通人群（2.5%）。多为双侧、轻中度感音神经性，累及高频或甚高频，部分需助听器。听力缺陷也见于多种综合征性CH或罕见甲状腺激素受体障碍；排除综合征性病例后风险仍升高，与CH类型（无甲状腺者更常见）及严重程度相关。未诊断听力障碍可影响语言习得、学业及行为认知社会心理发育，建议CH患者儿童期及成年早期定期听力监测。
甲状腺激素对听觉通路发育及内耳结构形成至关重要。早期充分替代治疗可保障眼形态（视网膜、角膜、晶状体）及视功能（视敏度）正常发育。全国性研究显示青年成人CH者视觉问题报告率（55.4%）高于普通人群（47.9%）。
生长与骨骼结局
甲状腺激素通过直接影响生长板软骨细胞增殖、肥厚分化及细胞外基质重塑调控长骨生长，对软骨内骨化至关重要。原发性和中枢性CH新生儿及婴儿可见骨成熟延迟，L-T4替代后迅速恢复。甲状腺激素亦通过增强GH-IGF-I轴、增加胰岛素样生长因子-I（IGF-I）合成及生物利用度、提高GH敏感性间接促进生长。纵向队列研究显示早期治疗支持正常生长结局，终身高在正常范围且与父母靶身高一致，与病因无关。
CH骨转换可能受损，呈低转换表型，成骨细胞及破骨细胞寿命延长、整体重塑活性降低。早期L-T4治疗可减轻骨骼改变。虽有骨转换标志物升高报道，但双能X线吸收法（Dual-energy X-ray Absorptiometry, DXA）评估骨密度（Bone Mineral Density, BMD）正常且与sFT4正相关；另一研究显示I型前胶原N端前肽（P1NP）及抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TRACP-5b）与健康对照无显著差异，提示平衡骨代谢。长期随访显示早期充分治疗青年成人腰椎及股骨颈BMD正常，适当L-T4治疗不影响骨健康。
青春期与生育
充分治疗CH患儿青春期启动及进展正常，女孩平均9.7±1.2岁、男孩11.5±1.3岁启动青春期，初潮年龄12.1±1.1岁。青春期TSH控制不佳男孩终身高较短，强调青春期维持甲状腺功能正常重要性。虽无CH生育力降低证据，但年轻女性治疗不足或依从差与月经周期改变、生育力降低及流产风险增加相关。男性正常甲状腺功能对维持精液质量至关重要，通过直接影响支持细胞、间质细胞及生殖细胞及HPT与下丘脑-垂体-性腺（Hypothalamic-Pituitary-Gonadal, HPG）轴相互作用实现。实验研究显示诱导CH损害生殖母细胞分化及减数分裂/精子生成停滞；男性显性甲减伴勃起功能障碍、精子计数减少、活力受损及形态异常，但充分治疗CH对男性生殖功能影响尚不明确。
妊娠
充分治疗CH患者生殖功能一般正常，但甲状腺功能控制不佳者不孕率增加。妊娠期甲减与妊娠高血压疾病、急诊剖宫产、引产、早产及产后出血风险增加相关。计划妊娠时应优化L-T4治疗，妊娠期甲状腺激素需求增加，需每4-6周监测FT4及TSH，维持TSH < 2.5 mU/L，L-T4剂量可能需增加30%。胎儿早期脑发育很大程度依赖母体T4供应，母亲甲减控制不佳子女IQ及神经发育障碍风险更高。
代谢与心血管健康
适当L-T4治疗CH儿童一般BMI及体成分正常，但存在较早 adiposity rebound风险，超重及肥胖率高达32.2%。青年成人糖脂代谢、血压及心血管功能正常，但治疗依从差可导致运动耐量降低、舒张功能受损、颈动脉内膜中层厚度（Intima-Media Thickness, IMT）增加及轻度内皮功能障碍，强调治疗依从性监测重要性。
甲状腺肿、结节与甲状腺癌
原发性CH患者甲状腺肿及结节风险增加。北欧人群数据显示CH与甲状腺癌正相关（比值比Odds Ratio, OR=4.55），尤其滤泡状甲状腺癌（OR=20.0），该关联限于农村地区患者（OR=5.56），可能反映碘状态地区差异。机制不明，可能包括体细胞驱动突变、TSH持续升高、过氧化氢（H
2O
2）浓度增加及CH相关基因突变等。激素合成缺陷性甲状腺（Dyshormonogenetic Thyroid Gland, DHG）儿童期亦可存在癌变风险，细胞多形性及核异型为诊断挑战，高核分裂活性伴实性生长模式需警惕低分化癌可能，建议CH患者定期甲状腺超声监测。
健康相关生活质量
CH个体虽可过正常生活，但可能经历情绪行为挑战，焦虑抑郁症状发生率升高，自述自尊略低、担忧认知表现、教育成就及就业机会轻微劣势。近年数据显示青年成人CH一般良好融入社会，社会经济地位与普通人群相当，但健康相关生活质量（Health-Related Quality of Life, HRQoL）在多个躯体及心理领域（包括言语、认知功能、情绪困扰及活力）显著较低，四分之一患者报告病情对日常生活有实际影响。中枢性CH儿童及青年（含孤立性及MPHD）HRQoL及疲劳自评评分与同胞无显著差异。
结论
数十年来NBS for CH取得实质性进展，检测敏感性提高及高危婴儿复筛策略广泛实施使诊断数增加。但未来仍需提高真病例检出、减少轻度过诊/漏诊。CH管理进步通过个体化照护显著改善预后，总体预后良好，但治疗充分性及依从性持续监测至关重要。CH管理需综合多学科方法确保最佳长期健康结局，儿科向成人医疗过渡期间连续性照护尤为关键，需关注生殖健康、生育力及妊娠期甲状腺激素调整。轻度TSH升高者的最佳管理及结局仍需进一步研究；遗传诊断进步及基因型-表型关联深入理解将进一步改善患者照护与预后。
