《European Journal of Epidemiology》：Dynamics of infection, vaccination and excess mortality during the COVID-19 pandemic among older individuals—a nationwide analysis
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冠状病毒病（Coronavirus Diseases, COVID-19）大流行导致许多国家出现超额死亡，即死亡人数超过预期水平。老年人群通常具有更高的绝对超额死亡风险。感染、疫苗接种与超额死亡之间的复杂动态关系尚未被纳入一个综合性模型中加以捕捉。研究人员利用
冠状病毒病（Coronavirus Diseases, COVID-19）大流行导致许多国家出现超额死亡，即死亡人数超过预期水平。老年人群通常具有更高的绝对超额死亡风险。感染、疫苗接种与超额死亡之间的复杂动态关系尚未被纳入一个综合性模型中加以捕捉。研究人员利用荷兰统计局（Statistics Netherlands）提供的全国性、非选择性数据，通过将相对生存（relative survival）纳入考虑COVID-19（再）感染、疫苗接种与死亡的多状态模型（multi-state model），分析了2020年至2021年间荷兰63岁以上人群（截至2020年1月1日，n=3,826,770）有记录感染和疫苗接种对超额死亡的影响。背景死亡率基于2015–2019年间按性别、年龄和月份观察到的死亡率。所有分析均针对总队列以及按性别和年龄类别分层进行。2020–2021年间的绝对超额死亡率为0.34%（95%置信区间0.32–0.37），占观察死亡率的4.41%。男性（除最年轻年龄组外）和老年人群的超额死亡率更高。超额死亡主要发生在COVID-19检测阳性后的前四周，但此后亦有发生。若感染发生在疫苗接种之后，仍可观察到超额死亡，但明显低于未接种疫苗者。这些模式在所有组别中均被观察到。综上所述，这些分析表明，在63岁以上个体中，COVID-19对急性SARS-CoV-2感染期间及之后的超额死亡具有显著影响。alach此外，研究结果还显示该队列中所有组别在疫苗接种后超额死亡率均有所降低。
## 研究背景与问题
2019冠状病毒病（COVID-19）大流行期间，许多国家经历了超额死亡，即观察到的死亡人数超过基于历史数据的预期水平。准确估计大流行相关的超额死亡对于公众宣传、识别高危人群以及评估防疫措施的适当性和资源分配至关重要。虽然超额死亡的存在已有充分文献记录，但其精确估计面临挑战，主要原因在于超额死亡并不能直接通过登记的COVID-19死亡数来体现。老年人群（65岁及以上）的COVID-19相关超额死亡绝对风险通常较高，这与该人群初次感染COVID-19时较高的病死率有关。大规模疫苗接种推广后，多项研究表明SARS-CoV-2疫苗接种对死亡的防护效果随年龄增长而减弱，但此前尚无研究将疫苗接种、感染和超额死亡的完整事件序列纳入统一模型。因此，本研究旨在通过将相对生存纳入 comprehensive 多状态模型，捕捉有记录COVID-19感染、疫苗接种与全因超额死亡之间的复杂动态关系，聚焦荷兰大流行最初两年期间所有在研究期间达到或超过65岁的个体。
## 技术方法
本研究的关键技术方法包括：（1）数据来源：荷兰统计局（Statistics Netherlands）提供的全国性匿名个体层面数据，包含所有登记COVID-19阳性检测结果以及荷兰国家公共卫生与环境研究院（RIVM）掌握的、经疫苗接种者书面知情同意共享的SARS-CoV-2疫苗接种数据；（2）相对生存模型（relative survival model）：将2020–2021年观察到的全因死亡率分解为背景死亡率和超额死亡率两部分，以2015–2019年为参考期构建按性别、年龄和月份分层的死亡率表；（3）多状态模型（multi-state model）：构建非参数马尔可夫时非齐次多状态模型，状态包括：未感染未接种、近期感染（28天内）、非近期感染（28天后）、接种前未感染、接种前已感染，以及各状态对应的死亡状态；（4）Aalen-Johansen估计量：计算转移概率；为解决马尔可夫假设被违反的问题，采用landmark Aalen-Johansen方法进行标志性分析（landmark analysis），选择2021年1月1日、6月1日、9月1日和12月1日作为标志性时间点；（5）敏感性分析：包括忽略月份因素、使用公开寿命表、以及将疫苗接种状态更新延迟2周以考虑免疫建立时间。
## 研究结果
**2020–2021年超额死亡的演变**
研究队列共3,826,770人。2020–2021年绝对超额死亡率为0.34%（95%-CI 0.32–0.37），占观察死亡率的4.41%，对应约13,120例超额死亡。2020年和2021年的绝对超额死亡率分别为0.19%和0.16%。首个COVID-19波次期间 mortality 增加，两次主要上升分别对应第二和第三波疫情。男性超额死亡率高于女性（63–64岁组除外），且随年龄增长而升高；男性90岁及以上组绝对超额死亡率最高（2.82%），但相对超额死亡率与年龄的关联在女性中较弱，90岁及以上女性相对超额死亡率最低（2.25%）。
**COVID-19感染与疫苗接种动态及超额死亡**
2020年6月1日至2021年12月31日期间，有记录感染的累积发病率为9.42%（95%-CI 9.40–9.45），疫苗接种累积覆盖率为89.13%（95%-CI 89.10–89.16）。多状态模型显示：第二波疫情期间大量人员感染，2021年1月中旬近期感染概率达峰值1.03%（95%-CI 1.02–1.04）；近期感染阶段的超额死亡风险显著，全队列该状态超额死亡概率为0.40%（95%-CI 0.39–0.40），占该状态死亡的96.07%；非近期未接种感染者的超额死亡概率为0.06%（95%-CI 0.06–0.06），占55.23%。2021年6月1日，疫苗接种状态概率达81.52%（95%-CI 81.48–81.56）。第三波疫情期间（2021年12月中旬），有疫苗接种史的近期感染概率为1.68%（95%-CI 1.67–1.69），无疫苗接种史者为0.21%（95%-CI 0.21–0.22）。接种疫苗者近期和非近期感染后的超额死亡概率分别为0.16%（95%-CI 0.15–0.16）和0.01%（95%-CI 0.01–0.01）。所有亚组均观察到近期和非近期感染后的超额死亡，但63–64岁女性在接种后非近期感染状态未观察到超额死亡。90岁及以上男性无疫苗接种史的近期感染绝对超额死亡率最高，达2.85%（95%-CI 2.67–3.03）。
**感染与疫苗接种对超额死亡的影响**
标志性分析显示：2021年1月1日（第二波疫情期间，疫苗接种开始前），近期感染者的超额死亡概率最高（4.61%，95%-CI 4.32–4.91），非近期感染者为0.82%（95%-CI 0.65–1.00）。2021年6月1日（第二波与第三波之间），疫苗接种状态者超额死亡概率为负；无疫苗接种史的近期感染者超额死亡概率最高（2.75%，95%-CI 1.94–3.57），无感染无接种者为2.72%（95%-CI 2.65–2.79），非近期感染者为2.39%（95%-CI 2.12–2.66）；接种后近期和非近期感染者分别为1.04%和0.82%。第三波疫情期间，无疫苗接种史近期感染者的超额死亡概率在9月1日和12月1日分别为5.14%（95%-CI 3.57–6.71）和5.20%（95%-CI 4.68–5.71），接种后近期感染者分别为2.46%（95%-CI 1.78–3.13）和1.82%（95%-CI 1.70–1.93）。所有亚组分析均显示疫苗状态的超额死亡最低，无疫苗接种史近期感染最高，且绝对差异随年龄增长和男性而增大。2021年6月1日起始的标志性分析还表明，疫苗接种可降低后续有记录感染的风险，但该效应弱于对超额死亡的影响。敏感性分析中延迟2周更新疫苗接种状态的结果与主分析非常相似。
## 讨论与结论
本研究通过先进的生存分析方法，量化了荷兰COVID-19大流行前两年63岁以上人群的超额死亡。超额死亡反映了大流行对死亡率的净效应，包括COVID-19本身及防疫措施的（非预期）正负面影响。研究首次将相对生存与未知别状态时间（landmark）分析相结合，应用于同一人群在不同时期（极端情况与正常情况）的比较，证明了该模型在危机期间分析超额死亡的方法学可行性。
研究人员发现，有记录感染与超额死亡呈正相关，且绝对尺度上随年龄增长而增加；但相对超额死亡率与年龄的关联较弱，尤其女性90岁及以上组相对超额死亡率最低。感染28天后死亡率仍高于预期，与既往研究一致。疫苗接种与超额死亡呈强负相关，所有组别接种后近期和非近期感染的超额死亡均降低。未感染未接种人群中也观察到超额死亡，可能归因于未诊断COVID-19病例、大流行的间接效应，或"健康疫苗接种者偏倚"（healthy vaccinee bias）——即未接种者平均健康状况较差。标志性分析显示，2021年6月疫苗接种状态的负超额死亡随时间消失，而活体功能自由状态的高超额死亡也随时间降低，但接种与否的近期感染超额死亡差异在各标志性时间点持续存在且未减弱，这强烈表明疫苗的保护效应。
方法学考量方面，背景死亡率估计依赖参考期选择和模型设定；纳入月份趋势在相对生存中较少见但本研究予以考虑。局限性包括：研究限于2020–2021年，未能涵盖大流行后期；2020年6月前检测能力不足导致漏报，模型起始时间因此设定为2020年6月1日；无症状和自测阳性者未纳入有记录感染，导致感染率低估；疫苗数据存在知情同意缺失（8–25%误判为未接种）及部分养老机构数据未共享；以及健康疫苗接种者偏倚可能高估接种保护效果。
**研究结论**：本研究详细揭示了荷兰63岁以上个体在COVID-19大流行前两年期间感染、疫苗接种与死亡的动态关系。该模型可聚焦于特定亚组、时期或状态。绝对概率表明感染增加超额死亡风险而疫苗接种降低该风险；绝对风险差异随年龄增长而增大，支持优先接种最年长人群的策略。然而，所有组别均经历超额死亡，主要发生在有记录COVID-19感染的急性期，且疫苗接种后各组均显示明确的生存获益。这些结果强调了疫苗接种在大流行期间降低超额死亡风险的关键作用。
