阿法替尼(Afatinib)对比奥希替尼(Osimertinib)作为晚期EGFR突变非小细胞肺癌一线治疗：一项3年随访总生存期(Overall Survival, OS)分析

《Targeted Oncology》：Afatinib Versus Osimertinib as First-Line Treatment for Advanced EGFR-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: A 3-Year Follow-Up Overall Survival Analysis

　　

摘要 背景：迄今为止，比较第二代与第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)临床疗效的临床试验有限。 目的：本研究旨在比较阿法替尼与奥希替尼作为一线治疗用于晚期EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者的生存结局。 患者与方法：研究人员回顾性纳入2018年1月至2020年12月期间接受阿法替尼或奥希替尼一线治疗的、携带外显子19缺失(exon 19 deletion)或L858R突变的晚期NSCLC患者，分析其无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。 结果：本研究共纳入128例患者，阿法替尼组81例，奥希替尼组47例。阿法替尼组中位随访时间39.9个月，奥希替尼组37.0个月。阿法替尼组中位PFS为13.5个月，奥希替尼组为18.2个月(p＝0.240)。阿法替尼组中位OS为40.5个月，奥希替尼组为37.0个月(p＝0.980)。阿法替尼进展后有63%患者序贯接受奥希替尼治疗，其中位OS为41.7个月；该亚组中检出T790M突变者中位OS为41.7个月，未检出T790M突变者为42.0个月，T790M突变状态未知者为35.6个月。 结论：本研究表明阿法替尼与奥希替尼作为一线治疗均能为晚期EGFR突变NSCLC患者带来良好的中位OS。此外，研究人员建议接受阿法替尼一线治疗的患者在疾病进展后序贯奥希替尼治疗，无论其T790M突变状态如何。

论文解读：阿法替尼对比奥希替尼作为晚期EGFR突变非小细胞肺癌一线治疗的3年随访总生存期分析

一、研究背景与目的

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)突变在亚洲肺腺癌患者中高达50%–60%，EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)已成为晚期EGFR突变非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)的标准一线治疗。第一代EGFR-TKI被证实优于化疗，第二代EGFR-TKI（如阿法替尼afatinib）较第一代可延长PFS及OS（LUX-Lung 7、ARCHER 1050试验），第三代EGFR-TKI奥希替尼(osimertinib)较第一代显著改善PFS及OS（FLAURA试验）。然而，直接比较第二代与第三代EGFR-TKI作为一线治疗疗效的临床证据仍十分有限。研究人员此前一项随访较短（中位约20–22个月）的研究未发现奥希替尼在PFS或OS上显著优于阿法替尼，因此开展本项延长随访至约3年的回顾性研究，以进一步评估两种药物一线治疗的总生存期差异，并探讨阿法替尼序贯奥希替尼策略的价值。本文发表于《Targeted Oncology》。

二、主要研究方法概述

研究人员开展了一项单中心回顾性观察性研究，数据来源于中国台湾台中荣民总医院2018年1月至2020年12月连续收治的患者。纳入标准：经组织学或细胞学确诊的IV期或复发性NSCLC；携带EGFR外显子19缺失(exon 19 deletion)或外显子21 L858R点突变；接受阿法替尼或奥希替尼作为一线治疗。排除其他EGFR突变类型、接受其他EGFR-TKI或联合化疗/抗血管生成治疗的患者。末次随访截至2024年6月30日。收集人口学、临床病理特征、治疗反应、PFS（从首次给药至疾病进展或任何原因死亡）和OS（从首次给药至任何原因死亡）数据。PFS和OS采用Kaplan–Meier法估算并以log-rank检验比较，采用Cox比例风险模型进行单因素和多因素分析，所有统计学分析使用SPSS 23.0完成。

三、研究结果

3.1 基线临床与人口学特征(Baseline Clinical and Demographic Characteristics)

两组各81例（阿法替尼）和47例（奥希替尼）患者，性别、年龄、吸烟状态、ECOG PS、基线脑转移率、EGFR突变亚型（exon 19 deletion vs L858R）均无统计学显著差异(p＞0.05)，组间均衡可比。

3.2 奥希替尼或阿法替尼一线治疗的临床疗效(Clinical Efficacy of Patients with Osimertinib or Afatinib as First?Line Treatment)

整体人群中位随访时间为阿法替尼组39.9个月、奥希替尼组37.0个月。客观缓解率(ORR)分别为60.5%和66.0%，疾病控制率(DCR)分别为92.6%和85.1%，均无显著差异。中位PFS：阿法替尼组13.5个月(95% CI 8.3–18.7)，奥希替尼组18.2个月(95% CI 15.2–21.2)，log-rank p＝0.240，HR 0.79(95% CI 0.54–1.17)；中位OS：阿法替尼组40.5个月(95% CI 33.2–47.8)，奥希替尼组37.0个月(95% CI 28.3–45.7)，log-rank p＝0.980，HR 1.01(95% CI 0.65–1.57)，两组PFS与OS均无统计学差异。按突变亚型分层：exon 19 deletion患者(n＝61)中阿法替尼组中位OS达65.1个月，奥希替尼组44.0个月(p＝0.794)；L858R患者(n＝67)中两组中位OS分别为34.9个月和35.6个月(p＝0.980)，均无明显差异。

3.3 无基线脑转移的exon 19缺失患者中的临床疗效(Clinical Efficacy in Exon 19 Deletion Without Baseline Brain Metastases)

在无基线脑转移的exon 19缺失亚组(n＝36)中，阿法替尼组与奥希替尼组中位PFS分别为22.2个月和19.6个月(p＝0.883)；阿法替尼组中位OS未达到(NR)，奥希替尼组为37.0个月(HR 0.54, 95% CI 0.20–1.45, p＝0.220)，提示该亚群中阿法替尼一线治疗可能带来更优OS趋势。

3.4 生存结局的单因素与多因素分析(The Univariate and Multivariate Analysis of Survival Outcomes)

单因素及多因素Cox回归显示：IVB期是PFS缩短的独立预测因子(HR 3.49, 95% CI 1.85–6.60, p＜0.001)；exon 19 deletion是更长PFS(HR 0.43, 95% CI 0.28–0.64, p＜0.001)和更长OS(HR 0.53, 95% CI 0.34–0.85, p＝0.007)的有利预后因素。一线奥希替尼相比阿法替尼未显示PFS优势(HR 0.79, p＝0.242)。

3.5 基于是否使用序贯奥希替尼治疗的OS差异(Differences in OS Based on Use of Sequential Osimertinib Therapy or Not)

阿法替尼组72例进展者中63%(45/72)序贯接受了奥希替尼，该序贯组中位OS为41.7个月(95% CI 33.9–49.5)，显著高于未序贯奥希替尼者的22.7个月(p＝0.016, HR 0.51)，且数值上优于单纯一线奥希替尼组的34.5个月(p＝0.291)。按T790M状态分层：T790M阳性序贯奥希替尼中位OS 41.7个月，T790M未检出者42.0个月，T790M状态未知者35.6个月；无T790M突变且未序贯奥希替尼者仅19.0个月。Cox模型显示不论T790M状态，序贯奥希替尼均较未序贯者显著延长OS(HR 0.28–0.33, p＜0.05)。

四、讨论与结论总结

讨论指出，延长随访后整体人群阿法替尼与奥希替尼一线治疗的PFS和OS仍无显著差异，与多项真实世界研究结果一致。exon 19缺失且无基线脑转移人群中阿法替尼一线治疗后较高比例的再活检、T790M检出率及序贯奥希替尼应用，可能使其OS优于奥希替尼一线。最重要的发现是阿法替尼进展后序贯奥希替尼能带来生存获益，且该获益不受T790M突变状态限制，支持即使T790M阴性也可尝试奥希替尼再挑战。研究局限性包括回顾性单中心设计、台湾人群外推受限、样本量偏小、进展时未行二代测序及序贯治疗非随机分配等。

结论(Conclusion)：研究人员证实阿法替尼与奥希替尼作为一线治疗在晚期EGFR突变NSCLC中均提供良好中位总生存期，两者PFS与OS无显著差异；对于携带EGFR外显子19缺失且无基线脑转移的患者，阿法替尼一线治疗可能获得更有利的OS；无论T790M突变状态如何，阿法替尼一线治疗后序贯奥希替尼是合理的治疗策略，尚需前瞻性大样本研究验证。