《Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology》：Five-year real-world outcomes and patterns of MNV-related atrophy after anti-VEGF therapy in eyes with pathologic myopia
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摘要目的：研究人员探讨了接受抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）治疗的黄斑部新生血管（MNV）眼的长期视功能及结构结局，并重点关注MNV相关萎缩的发生模式及其相关因素。方法：这项回顾性观察研究纳入39只初治近视性MNV眼，这些眼接受了玻璃体腔内雷珠单抗或阿
摘要目的：研究人员探讨了接受抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）治疗的黄斑部新生血管（MNV）眼的长期视功能及结构结局，并重点关注MNV相关萎缩的发生模式及其相关因素。方法：这项回顾性观察研究纳入39只初治近视性MNV眼，这些眼接受了玻璃体腔内雷珠单抗或阿柏西普注射，并至少随访5年。研究人员纵向测量了最佳矫正视力（BCVA）、中央视网膜厚度（CRT）和中央脉络膜厚度（CCT）。通过彩色眼底照相将萎缩分为病灶周围型和中央凹型。分析了与萎缩及最终BCVA相关的因素。结果：5年内，平均BCVA较基线显著改善，并在所有时间点保持显著优于基线（P<0.05）；CRT和CCT较基线显著下降（P<0.05）。59%的眼出现MNV相关萎缩，38%的眼出现中央凹萎缩。识别出三种萎缩类型：病灶周围型（74%）、斑片状萎缩扩展型（22%）以及视网膜下出血后继发萎缩型（4%）。病灶周围萎缩发生在年龄较大的患者中。与无萎缩的眼相比，有病灶周围或中央凹萎缩的眼基线BCVA更差、基线CRT更厚、最大线性尺寸更大、Meta-分析病理性近视类别3更多、黄斑部MNV更常见、注射次数更多，但这些差异在多变量分析中均未保持显著性。多变量分析显示中央凹萎缩是较差BCVA的最强决定因素。结论：抗VEGF治疗与近视性MNV良好的长期视力结局相关。然而，MNV相关萎缩，特别是中央凹萎缩，与视力下降相关。多种萎缩模式的存在可能提示异质性的潜在机制。
论文解读文章
**研究背景**
病理性近视（pathologic myopia）是全球范围内、尤其在东亚人群中日益普遍的致盲性疾病，其最威胁视力的并发症之一是黄斑部新生血管（myopic macular neovascularization, MNV）。MNV可导致劳动年龄及老年人群的不可逆性中心视力丧失，已成为重大的临床和公共卫生问题。当前，抗血管内皮生长因子（anti-vascular endothelial growth factor, anti-VEGF）疗法是治疗近视性MNV的一线方案，已有研究表明其在短期内及长期随访中可带来良好结局，且相较于新生血管性年龄相关性黄斑变性（neovascular age-related macular degeneration, AMD）所需注射次数更少。然而，超过5年的长期结局数据仍不充分，且关于进行性MNV相关萎缩的问题仍存在疑问。近期长期研究显示，即使经过抗VEGF治疗，仍有相当比例的眼会随时间出现进行性脉络膜视网膜萎缩；尽管视力可能最初改善，但约24%至72%的眼出现萎缩进展，尤其见于年龄较大患者，提示尽管新生血管活动被成功抑制，视网膜变性仍在持续。黄斑部萎缩的发展，尤其是当它延伸至中央凹时，会导致显著且常不可逆的视力下降。近视性MNV后黄斑部萎缩的发生可能受多因素影响，涉及与眼轴延长和脉络膜变薄相关的进行性脉络膜视网膜变性，以及与MNV相关的局部组织损伤、纤维化或瘢痕形成以及Bruch膜（Bruch's membrane）的结构缺损等机制。然而，其发生和进展的具体机制仍不明确，且各研究报告的发生率和预测因素差异较大。此前研究还识别出几种不同的MNV相关萎缩形态模式，如多萎缩型、单萎缩型和渗出相关型，每种模式对中央凹受累和长期视力下降的风险不同。这些发现提示萎缩变化的模式和范围在决定病理性近视患者抗VEGF治疗后的视力预后方面起着关键作用。基于此，本研究评估了抗VEGF治疗近视性MNV后5年期间的长期视力结局及MNV相关萎缩的发生率，特别将MNV相关萎缩分为病灶周围萎缩和中央凹萎缩两类，并探讨了与每种类型相关的临床因素，同时分析了与最终视力结局相关的预后因素。该论文发表在《Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology》上。
**技术方法**
研究人员开展了一项回顾性观察研究，数据来源于日本大阪大学医院（Osaka University Hospital）。共纳入2013年至2020年间确诊的38例患者的39只初治近视性MNV眼，所有眼均接受了玻璃体腔内雷珠单抗（ranibizumab）或阿柏西普（aflibercept）注射，并至少随访5年。主要关键方法包括：采用对数最小分辨角（logarithm of the minimum angle of resolution, logMAR）单位测量最佳矫正视力（best-corrected visual acuity, BCVA）；使用光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT）测量中央视网膜厚度（central retinal thickness, CRT）和中央脉络膜厚度（central choroidal thickness, CCT）；通过彩色眼底照相（color fundus photography）将MNV相关萎缩分为病灶周围型和中央凹型；利用荧光素血管造影（fluorescein angiography）测量MNV病灶的最大线性尺寸（greatest linear dimension, GLD）。所有测量均由同一经验丰富的研究者（K.S.）执行以确保一致性，两位独立评分者（K.S.和T.S.）评估萎缩存在。使用JMP Pro统计软件进行数据分析，包括Fisher精确检验、Wilcoxon符号秩检验、单因素重复测量方差分析以及单变量和多变量回归分析。
**研究结果**
**基线人口学特征与治疗暴露**：
39只眼（38例患者，女性69%，平均年龄66.0±10.6岁，平均眼轴长度29.4±1.2 mm，Meta分析病理性近视（META-PM）分类中79%为2类、21%为3类）纳入研究。64%的眼为黄斑部下方MNV，36%为黄斑部外MNV。初始抗VEGF药物69%为阿柏西普，31%为雷珠单抗。5年期间平均注射次数为5.8±5.4次（范围1-23次），第一年注射负担最大，随后逐年减少。92%的眼采用按需（pro re nata, PRN）治疗方案。
**5年BCVA变化**：
经单因素重复测量方差分析（ANOVA）及事后检验，所有眼平均logMAR BCVA从基线的0.48±0.48显著改善至1年时的0.28±0.43，并持续显著优于基线至5年时（0.31±0.40）（所有比较P<0.05）。排出12只接受白内障手术的眼后，从第1年至第4年BCVA仍显著改善（P<0.05），第5年虽仍优于基线但不再显著。
**视网膜和脉络膜厚度变化**：
CRT从基线314.8±146.3 μm显著下降至5年时的165.6±63.8 μm（所有时间点P<0.05）。CCT从基线56.2±29.1 μm进行性下降至5年时的31.6±18.6 μm（所有时间点P<0.05），且事后分析显示第1年与第3-5年、第2年与第3-5年、第3年与第5年之间也存在显著差异，表明整个观察期内脉络膜持续变薄。
**MNV相关萎缩的发展与模式**：
5年期间，59%的眼（23眼）出现MNV相关病灶周围萎缩，38%的眼（15眼）出现中央凹萎缩。识别出三种萎缩发展模式：74%为局限于MNV病灶周边区域的萎缩，22%为既存斑片状萎缩扩展并与MNV病灶融合，4%为视网膜下出血后继发中央凹萎缩。
**MNV相关病灶周围萎缩的相关因素**：
通过比较有和无病灶周围萎缩的眼，发现萎缩在年龄更大（69±7.0岁 vs 61.5±13.1岁，P=0.0423）、基线BCVA更差（logMAR 0.688±0.48 vs 0.190±0.33，P=0.0005）、基线CRT更厚（360.1±160.3 μm vs 249.8±94.4 μm，P=0.0171）、GLD更大（1580.2±893.2 μm vs 732.6±453.5 μm，P=0.0003）、META-PM 3类更常见（P=0.0081）、黄斑部下方MNV更常见（P=0.0004）以及注射次数更多（7.7±6.1次 vs 3.3±2.6次，P=0.0010）的患者中更常见。但在逐步多变量逻辑回归分析中，未发现独立的预测因子。
**中央凹萎缩的相关因素**：
类似地，与无中央凹萎缩的眼相比，有中央凹萎缩的眼基线BCVA更差（logMAR 0.790±0.52 vs 0.292±0.35，P=0.0025）、基线CRT更厚（407.9±177.0 μm vs 256.7±84.5 μm，P=0.0053）、GLD更大（1826.5±997.5 μm vs 866.8±460.2 μm，P=0.0011）、META-PM 3类更常见（P=0.0172）、黄斑部下方MNV更常见（P=0.0002）、注射次数更多（9.5±6.9次 vs 3.7±2.5次，P=0.0008）。多变量分析中未发现独立预测因子。
**最终视力的相关因素**：
排除白内障手术眼后，单变量分析显示更差的最终BCVA与更差的基线BCVA、更大的基线CRT、更大的GLD、黄斑部下方MNV位置、存在病灶周围萎缩以及存在中央凹萎缩显著相关。多变量分析显示，更差的基线BCVA（β=0.3651，P=0.0166）和存在中央凹萎缩（β=0.6774，P<0.0001）是较差最终视力的独立预测因子，其中中央凹萎缩是最强的决定因素。
**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究结果表明抗VEGF治疗与近视性MNV良好的长期视力结局相关，但注射次数似乎高于既往研究报告。进行性视网膜和脉络膜变薄以及MNV相关萎缩在相当比例的眼中出现。中央凹萎缩是最强的不良最终视力独立预测因子，而基线BCVA差也与最终视力显著相关。三种不同萎缩模式的存在提示可能涉及不同的潜在病理生理过程。特别地，病灶周围萎缩不必然累及中央凹，因此对中心视功能的影响有限，而中央凹萎缩直接损害中心视力。既往研究提示，斑片状萎缩可能随时间扩大融合，但较少直接向中央凹进展；而MNV相关萎缩更可能向中央凹延伸并导致中心视力下降。本研究中，中央凹萎缩在黄斑部下方MNV眼中显著更常见，表明病灶位置本身可能是中央凹受累的主要决定因素。CRT和CCT的进行性下降归因于治疗效应和病理性近视自身退行性变化的共同作用。研究存在局限性，包括依赖彩色眼底照相评估萎缩、单中心回顾性设计及样本量较小等。
研究结论部分翻译如下：抗VEGF治疗与近视性MNV良好的长期视力结局相关。然而，MNV相关萎缩，特别是中央凹萎缩，与视力下降相关。多种萎缩模式的存在可能提示异质性的潜在机制。
