非食管嗜酸性胃肠道疾病(non-esophageal eosinophilic gastrointestinal disorders, non-EoE EGIDs)的病理诊断特征分析

《Virchows Archiv》：Analysis of pathological diagnostic characteristics of non-esophageal eosinophilic gastrointestinal disorders

　　

： 为探讨非食管嗜酸性胃肠道疾病（non-EoE EGIDs）的病理诊断特征并建立部位特异性病理诊断流程，研究人员开展了一项回顾性病例对照研究，纳入2012–2023年北京协和医院70例non-EoE EGIDs患者的444份活检标本。对照组包括155例慢性活动性胃炎患者的200份标本，以及134例克罗恩病、贝赫切特病及病因未明慢性活动结肠炎患者的282份标本。采用卡方检验、Bonferroni事后检验及修正泊松回归分析比较病理特征，评估指标包括嗜酸性粒细胞计数、浸润部位、绒毛钝化、上皮内中性粒细胞浸润/隐窝炎、固有层中性粒细胞浸润、水肿及淋巴浆细胞浸润程度。结果显示，在胃段，non-EoE EGIDs与对照组间各病理特征均无显著差异。在十二指肠、小肠及结肠段，嗜酸性粒细胞计数、浸润部位及其他形态学指标均存在显著差异。多变量修正泊松回归识别出上述三个肠段的独立病理预测因子。高密度嗜酸性粒细胞模式及上皮内嗜酸性粒细胞浸润是non-EoE EGIDs的关键诊断特征，其他形态学指标是重要的辅助诊断依据。

论文解读

《Virchows Archiv》刊载的此项研究围绕非食管嗜酸性胃肠道疾病（non-esophageal eosinophilic gastrointestinal disorders, non-EoE EGIDs）的病理诊断难题展开。嗜酸性胃肠道疾病（EGIDs）是一组以嗜酸性粒细胞异常局灶性浸润消化道为特征的慢性炎症性疾病，常伴特应性疾病。其中，非食管型（non-EoE EGIDs）包括嗜酸性胃炎（EoG）、嗜酸性肠炎（EoN）和嗜酸性结肠炎（EoC）。目前，这类疾病全球范围内被视作罕见且易被忽视，临床怀疑度低，病理上常被漏诊。传统广义的“嗜酸性胃肠炎（EoGE）”术语缺乏精确解剖分层，易致诊断混淆。2022年国际共识已更新命名框架，但统一的non-EoE EGIDs组织学诊断标准仍缺位。临床表现为腹痛、腹泻等非特异症状，与感染性肠炎、炎症性肠病等重叠；外周血嗜酸细胞可正常；CT/MRI多为非特异性壁增厚。虽然Talley等提出的临床诊断框架要求症状+组织学证实+排除继发原因，但标准化计数阈值和形态诊断特征尚无共识，且正常胃肠黏膜固有层生理性散在嗜酸细胞、多种继发炎症（感染、药敏、IBD、肿瘤）均可致反应性黏膜嗜酸细胞增多，形态重叠大。因此，缺乏一致的部位特异性病理指南成为准确诊断与鉴别诊断的未满足临床需求。为此，研究人员通过回顾性病例对照设计，以多部位胃肠活检标本为对象，对比胃、十二指肠、空回肠及结肠的病理特征，探索组织学指标的部位特异性诊断价值，旨在建立实用的病理诊断标准和标准化工作流程。

为开展研究，研究人员主要采用了以下关键技术方法：研究设计为回顾性病例对照。病例组为2012–2023年北京协和医院确诊的70例non-EoE EGIDs患者，均经多学科共识验证符合Talley标准，治疗前接受标准化多部位内镜活检，共444份标本（胃119、十二指肠107、空回肠63、结肠155）。对照组1为2023–2025连续入组的154例慢性活动性胃炎患者（排除肿瘤、药物、自身免疫等），取上消化道标本200份（胃100、十二指肠100）；对照组2为2012–2025诊断的134例炎症性肠病患者（克罗恩病、贝赫切特病、病因未明慢性活动结肠炎），取下消化道标本282份（空回肠90、结肠192）。所有标本经4%中性缓冲甲醛固定、石蜡包埋、H&E染色。观察参数分三类：嗜酸性粒细胞浸润密度（N1–N6六级，以40×物镜HPF约0.2 mm²计，取单HPF峰值，至少阅5个HPF，以热点区避开溃疡坏死区，全层评估固有层/上皮/黏膜肌；N1散在少，N2轻度增加全野<30/HPF，N3局灶中度单野≥30/HPF但未达5野，N4广泛中度≥30/HPF达5野，N5簇状分布即在N4背景下局灶聚集体≥10个，N6片层融合），浸润部位（L仅固有层，LE固有层+上皮内，LM固有层+黏膜肌，LME全层），以及辅助形态（绒毛钝化、上皮内中性粒细胞/隐窝炎、固有层中性粒细胞、水肿、淋巴浆细胞浸润四分级）。统计用SPSS 27.0，组间比用卡方检验及Bonferroni校正，用修正泊松回归（稳健方差）识别独立预测因子及IRR，ROC曲线评估诊断性能，以P<0.05为显著。

研究结果

基线特征

研究队列70例non-EoE EGIDs，女38例(54.3%)、男32例(45.7%)，均值39±16.0岁。主要症状为腹痛(87.1%)、腹泻(58.6%)、腹胀(50.0%)、呕吐(48.6%)。按Klein分类：黏膜型50.0%，肌层型15.7%，浆膜型34.3%。多部位采样获444份标本分布如前。对照组合计482份（上消化道200，下消化道282）。

胃（Stomach）

单变量比较示嗜酸细胞计数、上皮内中性粒细胞、水肿、固有层中性粒细胞、淋巴浆细胞浸润有组间差异（均P<0.05），但浸润部位无差异（P=0.134）。多变量修正泊松回归识别胃段三个独立预测因子：上皮内中性粒细胞(IRR=0.633, 95%CI:0.406–0.985, P=0.043)、水肿(IRR=0.750, 95%CI:0.578–0.973, P=0.030)、背景淋巴浆细胞浸润(IRR=0.642, 95%CI:0.548–0.752, P<0.001)。将嗜酸细胞计数三分级（N1–N2轻度，N3–N4中度弥漫，N5–N6簇/片层）后，连续计数及三分级在胃段均未达独立显著性。结论：胃段non-EoE EGIDs与慢性活动性胃炎在嗜酸细胞密度上重叠大，高密模式（N5–N6）虽在病例组稍多（N5:6/119, N6:3/119 vs 对照N5:1/100）但无统计显著；低背景特异性炎症特征反向关联，病理单独依靠胃活检诊断力有限。

十二指肠（Duodenum）

所有组织学特征均显示极高组间差异（均P<0.01）。多变量回归确认四个独立诊断指标：三分级嗜酸细胞密度(IRR=1.774, 95%CI:1.547–2.036, P<0.001)、上皮内嗜酸细胞浸润(IRR=3.418, 95%CI:2.529–4.620, P<0.001)、水肿(IRR=1.418, 95%CI:1.141–1.762, P=0.002)、淋巴浆细胞浸润(IRR=1.174, 95%CI:1.042–1.323, P=0.008)。结论：十二指肠中高密度及上皮内浸润是核心正向预测因子，水肿和适度淋巴浆细胞增生为辅，病理鉴别力强。

空肠和回肠（Jejunum and ileum）

单变量示嗜酸细胞计数、浸润部位、上皮内中性粒细胞、水肿、固有层中性粒细胞有差异（P<0.05），绒毛钝化及淋巴浆细胞浸润无差异。独立预测因子为：三分级嗜酸细胞密度(IRR=1.339, 95%CI:1.036–1.730, P=0.025)、上皮内嗜酸细胞浸润(IRR=2.981, 95%CI:2.013–4.417, P<0.001)、固有层中性粒细胞浸润(IRR=1.629, 95%CI:1.242–2.138, P<0.001)、水肿(IRR=2.387, 95%CI:1.451–3.928, P<0.001)。结论：中小肠中上皮内浸润及高密度计数为主要正向预测，固有层中性粒细胞及水肿亦独立关联，绒毛形态和淋巴浆细胞程度无额外价值。

结肠（Colon）

所有主要参数差异极显著（均P<0.001）。多变量回归定义六个独立特征：三分级嗜酸细胞密度(IRR=1.327, 95%CI:1.136–1.549, P<0.001)、上皮内嗜酸细胞浸润(IRR=2.802, 95%CI:2.218–3.539, P<0.001)、隐窝炎(IRR=1.284, 95%CI:1.037–1.591, P=0.022)、固有层中性粒细胞浸润(IRR=1.605, 95%CI:1.270–2.029, P<0.001)、水肿(IRR=4.031, 95%CI:2.586–6.282, P<0.001)、背景淋巴浆细胞浸润(IRR=0.751, 95%CI:0.669–0.843, P<0.001)。结论：结肠中上皮内浸润、高密度、隐窝炎、固有层中性粒细胞、水肿为正向预测，而重度淋巴浆细胞浸润反向关联，支持EGIDs区别于其他慢性结肠炎。

ROC曲线分析

峰值嗜酸细胞计数AUC=0.836(95%CI:0.785–0.887, P<0.001)，Youden指数最佳截点≥3.5级（N≥3.5），诊断准确率68.1%；更严截点≥5级（N5–N6）特异度提升，准确率78.1%。上皮内嗜酸细胞浸润（二分类）AUC=0.798(95%CI:0.737–0.858, P<0.001)。结论：高密度计数及上皮内浸润均有良好判别价值，更严高密度阈值为高特异标志。

基于多部位活检的病理诊断

以≥3.5级为截点，70例中59例(84.3%)病理支持诊断：33例多节段受累，单部位分别为胃5、十二指肠11、空回肠6、结直肠4。11例(15.7%)未达病理标准，以浆膜型(n=7)>肌层型(n=3)>黏膜型(n=1)为主，且均为治疗前活检。结论：黏膜活检对肌层/浆膜型采样不足易假阴；多部位采样可提高检出。

讨论总结

研究人员指出，non-EoE EGIDs诊断需组织学证实异常嗜酸细胞浸润，内镜黏膜活检对黏膜型有效，但正常GI固有层生理嗜酸细胞存在使阈值定义成为核心。本研究明确了高密度模式（N5–N6簇/片层）是原发non-EoE EGIDs的高特异形态标志，在普通慢性肠炎中罕见；单纯局灶簇偶见于各种活动炎症属继发性招募非特异。胃段高密度虽无统计显著但实践中仍具高特异提示价值。广泛中度增加（N4，≥30/HPF在5个HPF）作为曾用标准，ROC截点N≥3.5准确率68.1%，但与对照重叠明显（非EoE EGIDs 21.7% vs 对照11.8%），对照中N4常伴显著中性粒细胞提示活动炎症驱动，因此N4单独特异度不足，需评估并发活动炎症。低密度（N1–N3）在病例58.0%及对照78.2%均常见无差异，非特异；合并上皮内浸润极少见(n=2)诊断价值待研。浸润模式上，N5–N6常全层累及使部位分层附加值小；但N3–N4背景下上皮内（而非黏膜肌）浸润是重要正指示，因为上皮/黏膜肌浸润属异常，而黏膜肌嗜酸细胞见于多类慢性肠炎非特异。其他形态（绒毛钝化、水肿、中性粒细胞、淋巴浆细胞）组间差显著但为辅；重度淋巴浆细胞更支持其他炎症而非EGIDs。受累分布上，达标N4+的182处以十二指肠(27.5%)、回肠(18.7%)、胃(14.8%)多见，但受内镜取样偏倚影响。诊断需整合临床并排除寄生虫、药物、乳糜泻、IBD、肿瘤等继发嗜酸细胞增多；病理为关键支柱非唯一标准。本队列多部位活检病理支持59/70例，其余11例综合临床/影像/治疗反应仍确诊，多为浆膜/肌层型采样局限或斑片分布/取样误差致假阴，甚至既往外院确诊而本院取样未支持，说明病理阴性不排EGIDs。研究局限：脱颗粒嗜酸细胞难辨，MBP/ECP/EPO免疫组化潜在价值未定；儿科数据少未能年龄分层；胃亚组因取样偏倚统计力低，同一患者重复取样或有聚类效应，未来需前瞻性标准化方案验证。

研究结论部分翻译：

总之，研究人员提出了诊断non-EoE EGIDs的精细化病理标准。簇状或片层样嗜酸细胞浸润是高度特异的诊断指标。广泛中度嗜酸细胞增多特别是伴上皮内浸润时提供实质性诊断支持。对于低密度嗜酸细胞增多，上皮内浸润的存在仍是宝贵诊断线索，但须谨慎排除活动炎症。