《Intensive Care Medicine Experimental》：Acute brain dysfunction clusters in COVID-19: a pilot machine learning-based analysis of the COVID-D cohort
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目的：虽然急性脑功能障碍（ABD，即谵妄和昏迷）与危重症患者发病率显著增加相关，但其表现出巨大的异质性，给管理和预后判断带来了挑战。尽管机器学习在亚组识别方面具有前景，但该方法尚未被应用于伴有ABD的COVID-19患者。研究人员的目的是基于ICU入院数据，识
目的：虽然急性脑功能障碍（ABD，即谵妄和昏迷）与危重症患者发病率显著增加相关，但其表现出巨大的异质性，给管理和预后判断带来了挑战。尽管机器学习在亚组识别方面具有前景，但该方法尚未被应用于伴有ABD的COVID-19患者。研究人员的目的是基于ICU入院数据，识别危重症COVID-19患者中的不同聚类，并评估其与临床结局的关联。方法：研究人员回顾性分析了一项国际多中心数据库（COVID-D研究），该数据库纳入第一次大流行疫情期间的成人危重症COVID-19患者，并以入院第1天的临床特征作为输入变量，对伴有ABD的患者应用无监督机器学习进行初步聚类尝试。在主成分分析降维后，采用基于bootstrap的稳健性评估进行层次聚类。分析了各聚类在神经系统结局、机械通气和生存方面的差异。结果：研究人员分析了1631例伴有ABD的危重症COVID-19患者，识别出四个具有不同临床和神经系统特征的可复现聚类。聚类1（“轻度呼吸衰竭”，n=335）预后最佳，谵妄持续时间最短（4.13天）且机械通气时间最短。聚类2（“中度ARDS”，n=508）谵妄发生率相当但持续时间最长（5.18天）。聚类3（“早期重度ARDS”，n=161）患者从入院当天起即接受俯卧位通气和机械通气，昏迷发生率（100%）更高，包括持续性昏迷（27.3%）。聚类4（“晚期重度ARDS”，n=475）代表最严重患者，昏迷持续时间最长（11.2天），无谵妄无昏迷（DFCF）天数最短（4.74天），与深度和长期镇静相关。尽管四个聚类的ABD持续时间差异较大，但28天死亡率（23.6–38.0%，p?>?0.78）、ICU住院时长（15.8–19.2天范围，p=0.154）和总住院时长（22.5–26.7天范围，p=0.259）在聚类间无显著差异。结论：基于第一次COVID-19疫情期间ICU入院数据的初步分析提示，急性脑功能障碍患者中存在临床特征不同的聚类。在谵妄和昏迷的类型及持续时间上观察到差异，但这些差异并未转化为28天生存率的差异。这项探索性工作可能支持针对性的谵妄预防策略，但需前瞻性研究以确定其在现代ICU环境中的临床效用。图形摘要：该图像的替代文本可能由人工智能生成。
**论文解读文章**
**研究背景、问题与目的**
急性脑功能障碍（ABD）涵盖从谵妄到昏迷的临床谱系，显著增加危重症患者的发病率和死亡率。其临床和病理生理异质性极大，从亢进型到抑制型表现，涉及神经炎症、缺氧、代谢紊乱和药物效应等多重驱动因素，给管理和预后判断带来挑战。传统风险预测模型（如PRE-DELIRIC）虽有一定能力，但难以充分捕捉复杂模式。机器学习（ML）可整合大量数据并发现变量间复杂关系，在异质性疾病（如ABD）中具有识别亚组的潜力，但此前尚未应用于COVID-19患者队列。COVID-19背景下ABD患病率高，且伴有炎症、低氧血症和长期镇静等独特临床特征，传统ABD模型可能不适用。因此，研究人员假设利用ICU入院数据通过无监督机器学习可识别ABD患者中临床特征不同的聚类，并评估其与关键临床结局（如脑功能障碍持续时间、通气支持和死亡率）的关联。该研究发表于《Intensive Care Medicine Experimental》。
**关键技术方法**
研究人员对COVID-D数据库（一项国际多中心观察性队列研究，涵盖14个国家的69个成人ICU）进行二次分析。纳入第一次大流行疫情期间（自首例确诊至2020年4月28日）确诊为重症急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）感染并入住ICU的成人患者，排除基线精神疾病、神经退行性疾病、脑损伤等。最终纳入ICU期间发生过ABD的患者1631例。输入变量为入院第1天收集的38个完整变量（包括人口学、合并症、镇静策略、呼吸和血流动力学支持等），避免缺失值插补。经过主成分分析（PCA）降维后，采用层次聚类（HC）结合1000次bootstrap重采样进行稳健性评估，并使用匈牙利算法整合多次聚类结果。聚类质量通过稳健性指数（R）和轮廓平均指数（S）评估。最终选择保留50%方差、聚类数k=4的配置。输出变量（39个）包括神经系统结局、机械通气需求和生存等，用于表征各聚类的临床表型。
**研究结果**
**研究人群与变量选择**
在COVID-D队列2088例患者中，1788例（85.6%）发生过ABD。经聚类质量评估和离群值排除后，最终纳入1631例患者。输入变量经完整性和相关性筛选后保留38个。患者平均年龄62.3±11.9岁，男性占27.9%，入院SAPS II评分44.6±16.4。总体33.2%死亡，96.3%经历过昏迷（平均10.1天），63.8%发生过谵妄（平均4.5天），97.3%需要机械通气。
**最佳聚类数（k）与主成分（PC）的选择**
基于稳健性分析值（R），k=4且保留50%方差时R值最高（3.78），表明该配置在稳健性上表现最佳。轮廓平均指数（S）显示，主成分数越少S值越高，但为确保信息量而选择50%方差。
**模型中变量的重要性**
基于13个主成分和4个聚类的PCA图显示，聚类1明显分离，而聚类4与聚类2、3重叠。重要的输入变量包括患者特征（年龄、性别、听视觉障碍）、既往病史（SAPS II、吸烟、酗酒、Charlson共病）、ICU入院细节、入院日通气支持类型（从鼻导管到有创通气及俯卧位）、血流动力学支持（血管升压药）、镇静药物（阿片类、抗精神病药、苯二氮?类、丙泊酚等）、镇静水平（RASS评分）及抗谵妄措施（约束、数字设备、家属探视等）。种族变量未纳入聚类输入，而是作为混杂因素纳入结局模型。
**聚类特征**
**聚类1（“轻度呼吸衰竭”，n=335）**：病情最轻，主要使用无创呼吸支持（49.6%高流量鼻导管，仅2.1%有创通气）。多数患者清醒（81.8%）或轻度镇静（12.2%），镇静药物使用极少，抗谵妄措施更多（33.4%有活动记录，20.3%有虚拟家属接触）。该组酗酒和吸烟史比例最高。
**聚类2（“中度ARDS”，n=508）**：入院当天病情恶化，多数需有创通气（98.4%），27.9%接受俯卧位。镇静以丙泊酚（91.3%）和吗啡类（86.8%）为主，右美托咪定使用比例最高（5.1%）。抗谵妄措施减少，约束使用率最高（25.9%），血流动力学不稳定（62.2%需血管升压药）。
**聚类3（“早期重度ARDS”，n=161）**：100%因SARS-CoV-2入院，全部接受俯卧位通气和近全体有创通气（99.4%）。镇静深度极高（98.8%达RASS -5），主要以咪达唑仑（77.6%）和阿片类（95.0%）为主，丙泊酚使用显著减少（35.4%）。抗谵妄措施几乎缺失，反映了严重呼吸窘迫需积极通气和长期镇静。
**聚类4（“晚期重度ARDS”，n=475）**：病情最严重，SAPS II中位数最高（49.4），全部有创通气，26.9%俯卧位，血管升压药使用率最高（74.3%）。镇静以咪达唑仑（92.0%）和阿片类（94.1%）为主，丙泊酚使用极少（15.8%）。相比聚类3，该组有更多患者接受面对面家属探视（14.1%），可能与俯卧位使用较少、可开放镇静窗有关。
**聚类与结局的关系**
尽管四个聚类的ABD持续时间和类型存在显著差异，但28天死亡率（23.6–38.0%，p>0.78）、ICU住院时长（15.8–19.2天，p=0.154）和总住院时长（22.5–26.7天，p=0.259）均无显著差异。
- 聚类1：谵妄持续时间最短（4.13天），昏迷率最低（87.2%），无谵妄无昏迷（DFCF）天数最长（7.66天），几乎无持续性昏迷（0.01%），机械通气时间短（13.1天）。
- 聚类2：谵妄持续时间最长（5.18天），尤其亢进型谵妄天数最长（3.3天），可能与呼吸恶化相关。昏迷持续时间9.87天，DFCF天数降至5.73天。
- 聚类3：谵妄患病率最低（55.3%），可能与100%昏迷率相关，持续昏迷比例27.3%，昏迷持续时间10.7天，DFCF天数5.43天。
- 聚类4：昏迷持续时间最长（11.2天），持续昏迷比例24.2%，DFCF天数最低（4.74天）。ICU和总住院时长最长（17.9天和25.6天）。
初步分析显示，无ABD患者形成单一聚类，其28天死亡率显著低于ABD患者（23% vs 30–35%），但ABD最严重表型间生存率一致低，支持对1631例ABD患者内部的异质性进行聚焦分析。
**讨论与结论**
讨论指出，四个聚类在谵妄和昏迷类型及持续时间上具有临床意义的差异，但未在生存率或住院时长上体现。持续性昏迷（定义为直至死亡或第21天）是聚类3和4的显著特征，可能与缺氧性脑病、镇静深度等相关。苯二氮?类（如咪达唑仑）在聚类3和4中使用更频繁，而丙泊酚和右美托咪定在聚类2更常见，提示镇静选择可能影响ABD模式，但不能排除病情严重程度带来的混杂。该研究首次将谵妄和昏迷同时纳入聚类分析，提供更全面的神经功能障碍视角。研究的主要优势在于稳健的方法学框架（层次聚类结合bootstrap和匈牙利算法）以及从入院早期变量进行预测的实用性。局限性包括：仅针对COVID-19患者，可能限制普适性；仅用入院数据，未纳入动态干预变量；长期随访数据缺失；早期大流行治疗模式可能影响结果；以及聚类方法本身的局限性（如重叠数据）。
**结论部分翻译**：这项基于第一次COVID-19疫情期间ICU入院数据的初步分析提示，伴有急性脑功能障碍的危重症COVID-19患者中存在临床和神经学上不同的聚类。研究人员在聚类间观察到神经认知结局的显著差异，尤其是在谵妄和昏迷的类型及持续时间上，但未观察到生存率的显著差异。这项初步工作可能支持ICU中针对性的谵妄预防策略，但需前瞻性研究以确定其临床效用。
