《Journal of the Egyptian National Cancer Institute》：Cholecystectomy-associated gut microbiota dysbiosis promotes colorectal carcinogenesis: from epidemiological controversy to FXR-centered mechanistic insights
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背景与目的：胆囊切除术是全球最常见的手术之一，但其与结直肠癌（CRC）风险的关联仍存在争议。近期研究进展表明肠道菌群与胆汁酸改变与该风险相关。本综述整合流行病学证据与分子机制，聚焦于菌群-胆汁酸-法尼醇X受体（FXR）信号轴，并提出个性化预防框架。
内容概要：
背景与目的：胆囊切除术是全球最常见的手术之一，但其与结直肠癌（CRC）风险的关联仍存在争议。近期研究进展表明肠道菌群与胆汁酸改变与该风险相关。本综述整合流行病学证据与分子机制，聚焦于菌群-胆汁酸-法尼醇X受体（FXR）信号轴，并提出个性化预防框架。
内容概要：流行病学数据揭示了一致规律：近端结肠癌占主导、女性风险更高、术后5–15年为发病高峰。胆囊切除术可诱导肠道菌群失调（短双歧杆菌减少、活泼瘤胃球菌增加）及胆汁酸紊乱（牛磺熊去氧胆酸/甘氨熊去氧胆酸升高、保护性胆汁酸改变），这些变化共同作用于FXR信号通路。
核心发现：FXR信号轴是核心枢纽。Yang等人（Nat Commun 2025）研究表明，胆囊切除术诱导的菌群改变会重塑胆汁酸谱，抑制FXR，破坏FXR/β-连环蛋白相互作用，从而促进肿瘤发生。FXR激动剂奥贝胆酸可在临床前模型中预防上述效应，但全身毒性限制了其临床应用。
结论与意义：研究人员提出整合人口学特征、微生物特征及代谢生物标志物的个性化风险分层策略。干预措施包括肠道限制性FXR激动剂、益生菌及地中海饮食。未来方向包括前瞻性验证与动态网络建模。
引言
当前胆囊切除术现状：全球最常见的胆道手术
自1882年Langenbuch完成首例胆囊切除术以来，该术式经历了显著演变，尤其是腹腔镜技术的出现。20世纪90年代，腹腔镜胆囊切除术（LC）凭借微创、术后疼痛轻、住院时间短等优势，迅速取代开腹手术，成为良性胆囊疾病的金标准。全球范围内，胆囊切除术是最常见的手术之一。由爱丁堡大学牵头的GlobalSurg 4国际多中心队列研究纳入超过50000例胆囊切除术患者，评估不同地区手术安全性，凸显了该手术的广泛应用与临床相关性。根据Rome Foundation全球流行病学研究最新数据，在54127名受试者中，自我报告的胆囊切除术全球患病率为5.0%（95%CI 4.8–5.2），反映了普通人群对该手术的高暴露水平。值得注意的是，患病率呈自东向西递增趋势：亚洲为1.9%，欧洲为4.8%，北美达9.9%，差异可能源于胆结石流行病学、饮食习惯、遗传易感性及医疗可及性的不同。例如在胆囊癌高发的智利，政府针对35–49岁成人开展的手术保障计划使胆囊切除术率提升了45/10万·人年。技术创新持续推动术式优化，单孔腹腔镜胆囊切除术（SILC）作为新兴术式，在美容效果与术后疼痛控制上更具优势，但因操作空间有限、学习曲线陡峭，目前仅适用于严格筛选的患者。综上，胆囊切除术不仅应用广泛，更影响全球大量人群，其对长期健康结局——尤其是胃肠道肿瘤风险的影响，已成为关键科学问题。
结直肠癌的全球负担与危险因素
结直肠癌（CRC）是全球癌症发病与死亡的主要原因之一。据GLOBOCAN 2022数据，2022年全球新发CRC病例超190万，死亡90.4万，分别占所有癌症诊断的9.6%与癌症死亡的9.3%。随着人口老龄化及不健康生活方式蔓延，预计2040年全球新发病例将达320万，死亡160万，较2022年分别增长约68%与77%。地理分布上，年龄标准化发病率在发达地区（欧洲、大洋洲、北美、东亚）较高，欠发达地区（非洲、南亚、拉丁美洲）较低，差异反映了饮食、生活方式、筛查实施及医疗可及性的不同。高收入国家虽发病率高，但得益于早诊与诊疗进步，死亡率呈下降趋势；而多数发展中国家因诊断延迟，死亡率居高不下。美国SEER数据库预测2025年将新增CRC病例154270例，死亡52900例，分别占所有癌症的7.6%与8.6%；尽管自20世纪80年代中期以来总体发病率因结肠镜筛查普及而下降，但早发性CRC（50岁前诊断）呈上升趋势——2022年全球新发早发性CRC 22.7万例，死亡9.4万例，分别占CRC总发病与死亡的9.8%与7.3%。CRC发生是遗传易感性、环境暴露、生活方式及肠道菌群共同作用的结果，关键危险因素包括年龄、性别、家族史、炎症性肠病、不健康饮食模式（如西方饮食）、肥胖、缺乏运动、吸烟及过量饮酒；其中肠道菌群失调已被证实为关键驱动因素，具核梭杆菌与产肠毒素脆弱拟杆菌等在CRC患者中显著富集。
胆囊切除术是否增加CRC风险？潜在机制是什么？
鉴于胆囊切除术影响全球约5%人口，而CRC是重要的发病与死亡原因，核心问题在于胆囊切除术是否增加CRC长期风险，及其生物学机制。这一问题的生理学基础明确：胆囊负责储存与浓缩胆汁，并在进食后释放；胆囊切除后，这种调控机制丧失，胆汁持续非进食依赖性流入肠道，导致两个关键后果：肠道黏膜长期暴露于胆汁酸，以及肠肝循环频率增加。大量初级胆汁酸进入结肠后，被肠道细菌转化为次级胆汁酸如脱氧胆酸（DCA）与石胆酸（LCA），实验已证实二者可诱导氧化应激、DNA损伤并激活致癌信号通路；同时胆汁酸池的改变可重塑肠道菌群，形成“菌群失调-代谢紊乱”的恶性循环。
自1980年Vernick等人首次报道胆囊切除术与升结肠癌相关以来，流行病学研究结果始终矛盾。2025年《Cancers》发表的系统性综述纳入21项队列研究，虽未发现胆囊切除术与总体CRC风险的明确关联，但指出多项研究显示其与近端结肠癌风险升高相关。例如中国台湾地区队列研究显示胆囊切除术后CRC相对风险（RR）为1.42（95%CI 1.24–1.62）；韩国2024年队列研究发现风险比（HR）为1.15（95%CI 1.06–1.25），且吸烟可放大该风险；2024年多中心回顾性研究进一步证实胆囊切除术与近端结肠癌显著相关（校正OR=2.42），中位确诊间隔为术后5年，支持其作为促癌因素而非偶然关联。另一方面，同样高质量的研究得出阴性结果：2025年一项结合NHANES数据与孟德尔随机化的研究未发现显著关联，另一项2024年孟德尔随机化研究亦得出类似结论。《Current Gastroenterology Reports》2025年综述强调，尽管生物学机制提示潜在关联，但流行病学证据仍不一致，亟需前瞻性研究验证。
这种流行病学异质性给临床决策带来困境：胆囊切除术后患者是否需要加强CRC筛查，还是可认为该手术无害？在此背景下，机制研究至关重要。陆军医科大学杨仕明团队2025年8月发表于《Nature Communications》的突破性研究，首次从分子层面解析了胆囊切除术相关肠道菌群失调促进结直肠肿瘤发生的机制。通过动物模型、临床队列、多组学分析及功能实验，研究者证实胆囊切除术导致短双歧杆菌减少、活泼瘤胃球菌增加，进而改变胆汁酸谱（牛磺熊去氧胆酸/甘氨熊去氧胆酸升高），最终抑制法尼醇X受体（FXR）信号，破坏FXR/β-连环蛋白相互作用，加速肿瘤发展。重要的是，FXR激动剂奥贝胆酸可有效预防小鼠胆囊切除术相关的结直肠肿瘤，为治疗提供了新靶点。这一发现将认知从描述性流行病学推进至机制层面，解释了近端结肠癌占主导的解剖生理基础，也为流行病学异质性提供了新视角：个体基线菌群、饮食及遗传背景差异可能调节FXR通路活性，导致胆囊切除术后致癌易感性的不同。综上，胆囊切除术与CRC的关联兼具临床重要性（影响全球数亿人）与科学前沿性（涉及菌群-代谢-宿主互作）。本综述首次系统整合菌群-胆汁酸-FXR轴的分子机制与流行病学数据，并基于此提出个性化预防框架，区别于既往仅聚焦单一维度的综述。
流行病学证据：胆囊切除术与CRC风险
自20世纪80年代初首次报道以来，相关研究结论不一：部分显示风险升高，部分无关联，少数甚至提示保护作用。深入分析异质性证据可发现以下关键规律。
争议焦点：总体风险的不一致性
2025年《Cancers》系统性综述在既往18项研究基础上新增3项2022年后发表的高质量队列研究，涵盖数百万受试者，效应量差异极大：同一年度、同一国家的不同研究可得出相反结论，例如2025年Kim Y等报道风险降低18%，而2024年Kim M等发现风险升高15%，提示总体CRC风险评估可能掩盖了更精细的关联。2025年《Current Gastroenterology Reports》综述指出“生物学机制提示潜在关联，但流行病学证据不一致，需前瞻性研究明确”。2023年一项纳入14项队列研究（2283616名受试者）的Meta分析也未发现胆囊切除术与总体CRC风险的显著关联（RR=1.06，95%CI 0.75–1.51，p=0.739），但按部位与性别分层分析发现了统计学显著关联，说明合并所有CRC可能掩盖真实风险信号。队列研究的异质性部分源于混杂因素控制不足：“保护作用”可能由未测量的他汀、二甲双胍、阿司匹林等药物使用导致——这些药物可调节胆汁酸池并降低CRC风险，而现有研究均未充分校正这类代谢共干预因素；此外基线人群特征（肥胖率、饮食模式、筛查实践）的差异也贡献了异质性。胆囊切除术与CRC风险的矛盾结论需通过统一研究设计、完善混杂因素校正来解决。
部位特异性：近端结肠癌风险升高
最一致的发现是胆囊切除术与近端结肠癌的关联，这具有明确的解剖生理基础：近端结肠更靠近胆汁入肠部位，且参与次级胆汁酸转化的菌群密度更高。2025年《Cancers》综述明确指出“尽管总体CRC风险无一致关联，但多项研究显示近端结肠癌风险升高”，纳入的21项研究中至少7项专门报告了近端结肠癌风险，多数呈阳性结果。这一关联最早由Alley等人1983年的病例对照研究提出：近端结肠癌患者的胆囊切除术史比例显著高于其他部位结肠癌患者（12.3% vs 6.6%，p<0.02），女性患者中差异更显著（14.3% vs 3.6%，p<0.02），呈现从近端结肠到直肠的风险递减梯度。2024年多中心回顾性研究进一步强化了该证据：校正年龄、吸烟、BMI、性别及家族史后，胆囊切除术与近端结肠癌的关联仍显著（校正OR=2.42），且这类患者确诊时T、N、M分期更晚，KRAS突变率更高（33%），提示胆囊切除术不仅影响发病率，还可能增强肿瘤侵袭性。2023年Meta分析证实了部位特异性：胆囊切除术使乙状结肠癌风险升高42%（RR=1.42，95%CI 1.27–1.58，p=0.000），女性近端结肠癌风险升高99%（RR=1.99，95%CI 1.31–3.03，p=0.001）。这些定量估计为部位特异性假说提供了坚实支撑。
性别差异：女性风险更高
流行病学证据提示胆囊切除术后CRC风险升高在女性中可能更显著，可能与女性胆结石患病率更高、雌激素对胆汁酸代谢的调节，以及女性本身近端结肠癌基线发病率更高有关。2023年Meta分析的性别分层结果显示：女性结肠癌风险升高47%（RR=1.47，95%CI 1.01–2.14，p=0.042），近端结肠癌风险升高99%（RR=1.99，95%CI 1.31–3.03，p=0.001）；男性结肠癌风险升高32%（RR=1.32，95%CI 1.07–1.63，p=0.010），近端结肠癌风险升高68%（RR=1.68，95%CI 0.81–3.49，p=0.166，无统计学意义）。女性的效应值更大且置信区间更窄，统计稳健性更强，与《Current Gastroenterology Reports》2025年综述结论一致。值得注意的是，2025年《Cancers》综述纳入的最新研究（Kim M 2024）还发现吸烟可放大女性风险，提示危险因素间的协同作用。其机制可能涉及“雌激素组”（estrobolome）——即具有雌激素代谢能力的肠道菌群：胆囊切除术后胆汁酸改变可重塑雌激素组成员（如产β-葡萄糖醛酸酶细菌），改变循环与粪便雌激素水平；雌激素受体（ERα与ERβ）可与FXR信号通路发生交互：ERβ激活可下调结肠细胞FXR表达，可能与胆囊切除术诱导的FXR抑制产生协同效应，而ERα信号可促进增殖，因此绝经前高雌激素状态女性可能经历更显著的FXR抑制与β-连环蛋白激活。未来研究需按绝经状态分层，并直接检测粪便雌激素代谢物，以验证性别差异的机制基础。
时间模式：术后5–15年为发病高峰
胆囊切除术对CRC发生的影响并非均匀分布，而是呈现明确的时间规律。术后第一年风险短暂升高普遍归因于检出偏倚：因胆道症状接受检查的患者更易被发现无症状 preexisting 肿瘤；韩国队列研究明确显示术后第一年CRC风险显著升高（HR=1.71，95%CI 1.01–2.89），但采用1年延滞期后关联消失（HR=0.80，95%CI 0.57–1.13），因此严谨的流行病学分析通常设置至少1年的延滞期以排除检出偏倚。排除早期偏倚后，生物学效应在术后5–15年逐渐显现：2024年Mu?oz等研究报道胆囊切除术至CRC确诊的中位间隔为5年，支持其促癌而非偶然关联，这与次级胆汁酸累积暴露、肠道菌群慢性重塑的时间进程吻合。关于15–20年以上的长期风险，现有证据有限且不一致，多数研究平均随访时间为5–13年，难以评估超长期效应。
小结：争议中的关键规律
综上，胆囊切除术与CRC的流行病学证据呈现以下规律：总体风险仍存争议，异质性极高；部位特异性是最一致的发现，近端结肠癌关联最强，有解剖生理基础支撑；性别差异明确，女性（尤其近端肿瘤）风险可能更高；时间模式至关重要，真实生物学效应可能在术后5–15年显现，早期升高源于检出偏倚。这些线索为机制探索指明了方向：为何近端结肠更易感？为何女性风险更高？术后5–15年的潜伏期发生了哪些生物学过程？这些问题引导研究者聚焦肠道菌群与胆汁酸代谢的核心作用。
核心机制：胆囊切除术后的肠道菌群失调
胆囊通过储存与浓缩胆汁，在调节胆汁酸肠肝循环中扮演关键角色。胆囊切除术破坏了这一精密调控系统，导致胆汁持续非进食依赖性流入肠道，深刻改变肠道环境，进而对肠道菌群产生重大影响，形成胆汁酸代谢改变与菌群组成的双向互作。16S rRNA测序与宏基因组学技术已逐步揭示胆囊切除术后的菌群改变及其对CRC的贡献。
菌群多样性改变
胆囊切除术可显著改变α多样性（样本内丰富度与均匀度）与β多样性（样本间群落差异）。2024年《European Journal of Gastroenterology & Hepatology》一项研究采用16S rRNA测序比较20名健康对照、20名术后≥5年患者及20名CRC患者的粪便样本，发现三组间菌群结构存在显著差异，α多样性（p<0.05）与β多样性（p=0.006）均有统计学意义；值得注意的是，胆囊切除术后患者的肠道菌群更接近CRC患者，而非健康对照，为两者关联提供了直接的微生物证据。Wang等人2023年系统性综述也指出胆囊切除术后α多样性降低，这一特征与肥胖、腹泻、感染等多种疾病状态相关；Frost等同样报道术后肠道微生物多样性降低，可能易致菌群失调与腹腔感染风险升高。
菌群组成改变
胆囊切除术导致的菌群组成变化呈现“有益菌减少、潜在有害菌增加”的特征。
门水平变化：不同研究结果存在一定异质性，但厚壁菌门的变化相对一致。上述2024年研究显示，胆囊切除术组与CRC组的厚壁菌门相对丰度均显著低于健康对照组（p=0.002）；其他门类（拟杆菌门、变形菌门、放线菌门）结果不一，但有报道指出 Fusobacteria（与CRC相关的菌门）丰度增加。
属水平变化：属水平改变更为显著，是近年研究重点。综合多项研究结果可见以下规律：增加菌属包括拟杆菌属、戴阿利斯特杆菌属、副拟杆菌属、梭菌簇XIVa、 Fusobacterium、埃希氏菌属、志贺氏菌属及 Bilophila，其中拟杆菌属、戴阿利斯特杆菌属、副拟杆菌属从健康对照→胆囊切除术→CRC呈渐进性升高（p分别为0.004、0.001、0.002），提示其参与“胆囊切除-CRC”连续进程；埃希氏菌属与志贺氏菌属增加可能升高感染风险，Bilophila可促进炎症与代谢功能紊乱。减少菌属包括普雷沃氏菌属、 Faecalibacterium、 Roseburia、 Alistipes、梭菌簇XVIII、 Leucobacter及 Barnesiella，其中普雷沃氏菌属在三组中呈渐进性降低（p=0.041）；Faecalibacterium与Roseburia在胆囊切除术组与CRC组均显著低于对照组（p分别为0.001、0.003）——二者均为主要丁酸盐产生菌，具有抗炎特性，其缺失可能削弱肠道抗炎与抗肿瘤防御能力。
种水平变化：相关研究较少，报道显示胆囊切除术后Oscillibacter sp.、 Veillonella parvula及 Escherichia coli TOP291增加，而 Faecalibacterium prausnitzii、 Roseburia faecis及 Eubacterium rectale减少。
与结直肠肿瘤发生相关的特定菌群改变
胆囊切除术后的菌群改变并非随机，而是趋近“CRC相关表型”。2024年上述研究通过随机森林分析识别出区分三组的关键菌属，包括副拟杆菌属、拟杆菌属、 Roseburia及戴阿利斯特杆菌属，提示胆囊切除术诱导的菌群失调可营造促癌微环境。通过健康对照→胆囊切除无CRC→胆囊切除伴CRC的纵向对比，可观察到一致规律：有益菌渐进性耗竭，如长双歧杆菌在三组中持续减少，与Yang等人报道的短双歧杆菌减少相呼应，提示双歧杆菌属减少可能是胆囊切除术相关CRC风险的共性特征；Faecalibacterium与Roseburia在胆囊切除术后已显著降低，且在CRC患者中持续维持低水平。潜在促癌菌渐进性富集：拟杆菌属、戴阿利斯特杆菌属、副拟杆菌属从对照到术后再到CRC逐步升高，这些菌属参与初级向次级胆汁酸转化，而后者具有明确促癌活性； Fusobacterium（强CRC相关菌）在部分研究中升高；大肠杆菌可通过激活Wnt信号、诱导DNA损伤及损害DNA修复促进CRC，在胆囊切除术后富集。产丁酸盐菌普遍减少：Faecalibacterium、 Roseburia、 Eubacterium rectale在胆囊切除术后持续降低，而丁酸盐作为关键短链脂肪酸，具有抗炎、屏障保护与抗肿瘤效应，其减少可能是胆囊切除术相关CRC风险的关键因素。
菌群改变的可能机制
胆囊切除术诱导的肠道菌群改变可能源于以下机制：①胆汁流动动力学改变：胆汁持续而非间歇性入肠，改变了肠腔胆汁酸浓度与组成，高浓度疏水性胆汁酸可直接损伤细菌膜，发挥抗菌效应，还可通过FXR信号间接塑造菌群组成——肠道FXR激活可调节抗菌肽表达，影响菌群结构。②肠道理化性质改变：碱性胆汁持续入肠可升高肠道pH，抑制嗜酸菌（如乳杆菌属、双歧杆菌属），而利于嗜碱菌生长。③肠道免疫稳态破坏：胆囊合成表面活性蛋白D，分泌入肠腔后可选择性结合共生菌，促进T细胞合成；胆囊切除后肠腔表面活性蛋白D水平降低，破坏宿主-菌群互作，导致肠道T细胞减少，加剧菌群失调；此外胆汁酸可直接调节免疫细胞功能，进一步促进菌群紊乱。
小结：胆囊切除术导致菌群多样性显著降低，组成呈现“有益菌（产丁酸盐菌、双歧杆菌属）丢失、潜在促癌菌（拟杆菌属、戴阿利斯特杆菌属、副拟杆菌属）富集”的特征；更重要的是，术后菌群结构趋近于CRC患者，且改变沿“健康→胆囊切除→CRC”连续分布，支持胆囊切除术通过菌群介导机制促进CRC的假说。这些菌群改变如何与胆汁酸紊乱互作、激活下游致癌通路，将是下一节的核心内容。
核心机制：胆汁酸代谢紊乱及其双重作用
胆囊切除术与CRC关联的生物学基础主要在于胆汁酸代谢改变。胆囊作为胆汁酸肠肝循环的调节库，其切除导致胆汁持续非进食依赖性入肠，深刻改变肠道胆汁酸池的数量与组成，产生双重效应：一是促癌性次级胆汁酸水平升高，可诱导DNA损伤、激活致癌信号；二是保护性胆汁酸水平降低，削弱肠道天然防御能力。
胆汁酸代谢的生理学基础
胆汁酸在肝脏以胆固醇为原料合成，具有促进脂质消化吸收、维持胆固醇稳态、调节能量代谢及作为信号分子等多重功能。合成途径包括经典途径（由胆固醇7α-羟化酶CYP7A1启动，生成胆酸CA与鹅脱氧胆酸CDCA）与替代途径（由甾醇27-羟化酶CYP27A1启动，主要生成CDCA），产物称为初级胆汁酸。初级胆汁酸在肝脏与甘氨酸或牛磺酸结合后，随胆汁分泌入胆囊储存；进食后胆囊收缩，胆汁排入十二指肠助消化，约95%的胆汁酸在回肠末端重吸收，经门静脉返回肝脏，完成一次肠肝循环；剩余5%进入结肠，被肠道细菌转化。在结肠中，初级胆汁酸经细菌酶（如胆汁盐水解酶、7α-脱羟酶）作用转化为次级胆汁酸：CA转化为脱氧胆酸（DCA），CDCA转化为石胆酸（LCA），其中DCA促癌潜力更强。
胆囊切除术后的胆汁酸代谢改变
胆囊切除术显著改变胆汁酸动力学与组成，构成CRC风险的生物学基础。首先，胆汁流动动力学改变：正常情况下胆汁在空腹期储存于胆囊并浓缩，餐后释放；术后节律调控丧失，胆汁独立于进食持续流入十二指肠，导致两个关键后果——肠道黏膜暴露于胆汁酸的时间延长，肠肝循环频率增加，加速胆汁酸周转。其次，胆汁酸池组成改变：动物研究显示胆囊切除后小鼠粪便LCA水平较术前及对照组显著升高（p=0.00），直接证明次级胆汁酸生成增强；Yang等人研究则发现人类术后甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）升高，小鼠术后牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）升高，这些熊去氧胆酸（UDCA）的结合形式是保护性胆汁酸，其改变直接影响肠道致癌易感性。第三，结肠暴露时间延长：持续胆汁流导致结肠黏膜与胆汁酸接触时间延长，为次级胆汁酸发挥促癌效应提供了必要的浓度与时间窗口，而近端结肠作为胆汁从小肠进入后的首段，暴露水平最高，与流行病学观察到的近端癌风险主导一致。
促癌性次级胆汁酸的致癌机制
次级胆汁酸（尤其是DCA与LCA）已被广泛证实具有促癌活性，其术后升高是胆囊切除术关联CRC的核心环节。DCA可在肠上皮细胞诱导活性氧（ROS）生成，导致氧化性DNA损伤，包括形成8-羟基-2’-脱氧鸟苷（8-OHdG）与DNA双链断裂；实验显示DCA可通过激活Wnt信号、诱导氧化性DNA损伤促进CRC，且效应呈剂量与时间依赖性，与术后长期暴露特征吻合。DCA还可激活多条致癌信号通路：通过表皮生长因子受体（EGFR）信号刺激细胞增殖；诱导环氧合酶-2（Cox-2）表达（CRC发生的关键酶）；激活核因子-κB（NF-κB），促进炎症与细胞存活。高浓度次级胆汁酸可抑制肠上皮细胞凋亡，使DNA损伤细胞得以存活并积累突变，该抗凋亡效应涉及线粒体膜电位改变及Bcl-2等抗凋亡蛋白上调。新兴证据还提示次级胆汁酸可能影响肠道干细胞微环境，促进肿瘤起始细胞扩增；慢性炎症性胆汁酸暴露可能改变干细胞微环境，使其更易转化。动物研究直接证实了次级胆汁酸的促癌作用：胆囊切除后，给予致癌剂二甲基肼的小鼠结肠肿瘤数量更多，结肠上皮细胞S期分数升高（p<0.05），促癌效应与粪便LCA水平升高显著相关（p=0.00）。
保护性胆汁酸及其临床意义
与促癌性次级胆汁酸升高的同时，胆囊切除术也改变了保护性胆汁酸水平，这种失衡可能比单纯有害物增加更为关键。熊去氧胆酸（UDCA）是一种亲水性胆汁酸，具有细胞保护、抗炎特性，研究显示其在高危人群（如IBD患者、结直肠腺瘤/癌病史者）中具有化学预防作用，可拮抗DCA等次级胆汁酸的促癌效应，抑制肿瘤发生；其机制包括与DCA对脂质筏组成的相反作用——UDCA改变膜胆固醇含量与流动性，从而调节EGFR等生长因子受体信号，还可抑制Cox-2表达，发挥抗炎与抗增殖效应。牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）作为UDCA的牛磺酸结合形式，水溶性更高、生物利用度更好，动物研究显示其可显著减少小鼠结肠炎相关肿瘤发生，机制涉及广泛的上皮细胞凋亡、磷酸化IκB激酶水平降低及NF-κB信号抑制；细胞水平上，TUDCA可抑制TNF-α诱导的IκBα磷酸化/降解与NF-κB DNA结合活性，下调IL-8、IL-1α等促炎细胞因子，还可降低CRC细胞系（HCT116、COLO205）活力，下调bcl-xL、MCL1、c-FLIP-L、VEGF等抗凋亡与促血管生成基因。这些发现为保护性胆汁酸的作用提供了重要线索，也为探索FXR信号轴的核心地位奠定了基础——Yang等人研究证实胆囊切除术后TUDCA/GUDCA改变通过FXR影响CRC发生。需要明确的是，TUDCA/GUDCA的“保护性”与“促癌性”是情境依赖的：正常生理条件下，外源性TUDCA作为药物具有细胞保护、抗凋亡、缓解内质网应激作用，因此被归类为“保护性”胆汁酸；但胆囊切除后持续非进食性胆汁流创造了独特的生化环境，TUDCA/GUDCA浓度升高，与DCA、LCA等次级胆汁酸共同改变胆汁酸池组成与比例，在特定情境下可作为FXR配体结合域的竞争性拮抗剂（尤其在相对于CDCA等FXR激动剂比例较高时），因此同一分子在急性给药时可发挥保护作用，而在胆囊切除后慢性升高状态下可贡献于FXR抑制，这种双重性反映了浓度、比例与情境依赖性，而非本质矛盾，这对理解TUDCA升高与FXR抑制、CRC促进的关联至关重要。
菌群-胆汁酸的恶性循环
胆囊切除术后，肠道菌群改变与胆汁酸紊乱形成自我强化的恶性循环，推动CRC发生。一方面，胆汁酸组成改变重塑肠道菌群：高浓度次级胆汁
