综述：瑞舒伐他汀隔日给药与每日给药在降低血脂谱水平疗效方面的Meta分析

《The Egyptian Journal of Internal Medicine》：Alternate-day vs. daily dosing of rosuvastatin: a meta-analysis of its efficacy in lowering lipid profile levels

　　

目的
评估中等强度（10 mg）瑞舒伐他汀隔日给药与每日给药在血脂谱管理中的相对疗效。

方法
截至2026年3月27日，研究人员在 PubMed、Scopus、Google Scholar 和 EBSCOhost 中开展了系统性文献综述。共纳入6项研究（4项随机对照试验和2项非随机研究），涉及血脂异常、高脂血症或2型糖尿病（T2DM）相关血脂异常受试者。所有受试者均接受中等强度瑞舒伐他汀治疗。采用随机效应模型估算合并均数差（MD）和标准化均数差（SMD）。

结果
隔日给药在组内较基线可显著改善总胆固醇（TC）（MD = -52.32，95% 置信区间（CI）：-69.02 至 -35.61，p < 0.00001）、甘油三酯（TAG）（MD = -45.49，95% CI：-77.21 至 -13.78，p = 0.005）和低密度脂蛋白（LDL）（MD = -48.97，95% CI：-58.05 至 -39.88，p < 0.00001）；高密度脂蛋白（HDL）亦显著升高（MD = 4.58，95% CI：2.29 至 6.87，p < 0.0001）。在干预后直接组间比较中，隔日给药与每日给药在 TC（SMD = 0.01，95% CI：-0.39 至 0.42，p = 0.94）、TAG（SMD = 0.03，95% CI：-0.19 至 0.25，p = 0.78）、HDL（SMD = -0.03，95% CI：-0.25 至 0.19，p = 0.80）或 LDL（SMD = -0.02，95% CI：-0.41 至 0.37，p = 0.90）方面均未检测到统计学显著差异。

结论
中等强度瑞舒伐他汀隔日给药与血脂参数组内显著改善相关。然而，组间未见统计学显著差异并不应被解释为等效性或非劣效性的证据，特别是在置信区间仍与潜在具有临床意义的差异相容的情况下。隔日给药可作为特定患者中的一种探索性策略，但仍需来自具有充分统计效能的非劣效性试验的更强证据。

Introduction

心血管疾病仍是全球死亡的首要原因，而血脂异常是动脉粥样硬化性心血管风险的重要可干预因素。他汀类药物作为一线降脂治疗药物，主要通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL）并改善整体血脂谱。然而，每日服用他汀可能受到不良反应、依从性不足以及长期用药负担顾虑的限制，因此，针对特定患者探索替代给药策略具有现实意义。

文章指出，不同他汀类药物的药代动力学差异会影响其临床疗效与耐受性。除药物剂量调整外，饮食干预及营养补充剂等非药物和辅助治疗也可能对血脂管理产生支持作用，但此类措施更多应视为补充手段，而非对有明确适应证患者中循证降脂治疗的替代。瑞舒伐他汀是一种亲水性他汀，具有较高蛋白结合率、肝代谢较少、主要以原形排泄以及约19 h 的相对较长半衰期，这些药理学特征为隔日给药提供了理论依据。既往若干临床研究已比较隔日与每日瑞舒伐他汀方案在血脂异常、高胆固醇血症、高脂血症及2型糖尿病（T2DM）相关血脂异常患者中的效果，通常显示两种方案均可改善血脂，但部分研究中每日给药的降脂幅度在数值上更大。鉴于既往Meta分析将不同他汀合并分析，存在药理学异质性，本文因此聚焦于中等强度瑞舒伐他汀隔日与每日给药的直接比较，并将 LDL 降幅设为主要结局，TC、TAG 和 HDL 设为次要结局。

Methods

Population, intervention, comparator, and outcomes
本研究对象为需要接受降脂治疗的成年患者，干预措施为瑞舒伐他汀隔日给药，对照措施为每日给药。研究将 LDL 水平下降作为主要结局，因为其在心血管（CV）风险降低中具有核心地位。心肌梗死、卒中、血运重建、住院或心血管死亡等临床终点未被合并分析，原因在于纳入研究中对这些结局的报告不一致。TC、TAG 和 HDL 被预先设定为次要结局，用于提供支持性的探索性证据。

Search strategy, eligibility criteria, and study selection
研究方案于2026年3月22日在 PROSPERO 注册，注册号为 CRD420261347892，并按照 PRISMA 2020 指南实施系统综述。研究人员于2026年3月27日前在 PubMed、Scopus、Google Scholar（题名检索）和 EBSCOhost 中进行检索，检索式围绕给药频率和药物暴露相关术语构建，即（alternate day OR every other day OR intermittent OR non-daily）AND（rosuvastatin OR statin OR HMG-CoA reductase inhibitor）。所有检索结果被汇总并去重，随后进行题目和摘要初筛，再开展全文评估。纳入标准包括：成年降脂治疗人群；比较瑞舒伐他汀隔日与每日给药对至少一个血脂参数的影响，且指标以 mg/dL 报告；提供治疗前后数据或组间比较数据。排除标准包括非英文文献、病例报告、综述、缺乏可提取定量数据的研究，以及未明确报告药物剂量和给药频率的研究。为保证检索完整性，研究还对相关综述及纳入文献的参考文献进行了手工补充检索。两名作者独立完成筛选，分歧由第三位审阅者协商解决。

Data extraction and quality assessment
数据提取由相同作者组独立完成，主要提取内容包括第一作者、发表年份、研究所在国家、研究对象特征、瑞舒伐他汀剂量与给药频率、治疗持续时间以及血脂和其他代谢结局。随机对照试验采用 Cochrane 偏倚风险2（RoB 2）工具评价偏倚风险，非随机研究采用非随机干预研究偏倚风险工具（ROBINS-I）评价。总体证据确定性依据推荐分级、评估、制定与评价（GRADE）框架进行判断，综合考虑偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚。

Data analysis
Meta分析采用 Review Manager 5.4 完成。对于隔日给药组内基线至治疗后变化，由于各血脂指标均以相同临床单位 mg/dL 报告，故采用合并均数差（MD）以便直接解释绝对变化幅度。对于干预后隔日给药与每日给药的直接组间比较，鉴于纳入研究在人群基线血脂分布及离散程度方面存在差异，因此采用标准化均数差（SMD）进行综合。所有效应量均报告95% 置信区间（CI）。考虑到预期存在异质性，研究使用随机效应模型。尽管随访时间不同，主要分析仍予以合并，因为所有结局均反映分配至相应瑞舒伐他汀方案后的治疗后血脂值或治疗前后变化。研究还进行了探索性亚组分析：组内变化按研究设计分层，组间比较按随访时长分为6周和8–12周两类。异质性采用 I² 统计量和 Cochran’s Q 检验评价。由于纳入研究少于10项，未进行正式 Meta 回归，也未采用 Egger 回归不对称检验和 Begg-Mazumdar 秩相关检验评估发表偏倚。最后进行了敏感性分析，以检验总体结果的稳健性。

Results

研究共检索到2205篇文献，经去重、题录筛查和全文评估后，最终纳入6项研究。纳入研究中4项为随机对照试验，2项为非随机研究，研究地点包括印度、中国、泰国和尼泊尔。样本量范围为37至80例，治疗持续时间为6至12周，其中3项研究随访6周，2项研究随访8周，1项研究随访12周，因此合并效应主要反映短期血脂反应，而非长期持续控制效果。研究对象包括血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症或 T2DM 相关血脂异常患者，且所有受试者均接受10 mg 中等强度瑞舒伐他汀治疗。总体上，隔日与每日给药均表现出相似的降脂作用，但部分研究报道每日给药在数值上降幅略大。

在偏倚风险评价方面，多数随机对照试验依据 RoB 2 被判断为“有一些顾虑”，主要原因是开放标签设计以及未报告分配隐藏，但由于血脂测定属于客观结局，结局评估风险较低。有1项随机研究因随机化过程报告不足而被评为高偏倚风险。2项非随机研究依据 ROBINS-I 被评为严重偏倚风险，主要涉及混杂偏倚、选择偏倚以及缺乏随机分配。总体常见方法学局限包括缺乏盲法、分配隐藏不明确、样本量较小及随访时间较短。结合 GRADE 评估，血脂相关结局的证据确定性被评为低，主要原因在于偏倚风险、不一致性及不精确性，因此本文结果更适合作为探索性发现，而非确证性证据。

探索性分析显示，瑞舒伐他汀隔日给药可显著改善多项血脂指标。与基线相比，TC、TAG 及 LDL 均出现统计学显著下降，而 HDL 则显著升高。另一方面，在干预后直接比较隔日与每日给药时，各项血脂指标均未观察到统计学显著差异。研究同时指出，若干结局存在较高异质性，特别是组内 TC、TAG 和 LDL 变化，以及组间 TC 和 LDL 比较。进一步的探索性亚组分析显示，在隔日给药组内变化中，无论随机对照试验还是非随机研究亚组，TC 与 LDL 的下降均仍具有统计学意义；但在随机对照试验亚组中，TC 和 LDL 的 I² 值仍然较高，提示单纯研究设计差异并不足以完全解释观察到的变异性。对于 TAG 和 HDL，非随机研究亚组的效应量较大，但由于仅纳入2项非随机研究，相关结果需要谨慎解读。按随访时间进行的组间亚组分析显示，在6周和8–12周两个时段内，TC、TAG、HDL 和 LDL 均未见统计学显著差异，但在较长随访亚组中，TC 和 LDL 的异质性依然较高。固定效应模型的敏感性分析在方向上与主要分析一致，但由于研究数量少且异质性存在，结论稳定性仍有限。

Discussion

本研究认为，中等强度瑞舒伐他汀隔日给药与短期血脂改善相关，表现为 TC、TAG 和 LDL 降低以及 HDL 升高。然而，干预后直接组间比较未发现统计学显著差异，并不能据此推断两种方案具有等效性或非劣效性。原因在于纳入研究样本量普遍较小，部分比较的置信区间较宽，而且分析本身并非依据预设的非劣效界值设计，统计效能亦不足。因此，目前证据仅能说明“未检测到显著差异”，而不能说明两种方案在临床上可以互换。

研究同时强调，纳入试验随访期仅为6–12周，因此结果主要反映早期生化反应，而不能外推至长期血脂维持、长期依从性、安全性或心血管临床结局。不同随访时长可能是异质性的来源之一，因为 LDL、TC、TAG 和 HDL 对治疗的稳定反应时间可能受到基线血脂水平、代谢状态、依从性、生活方式干预及合并治疗影响。文章从药理学角度解释了隔日给药的合理性：瑞舒伐他汀具有约19 h 的终末半衰期、较少肝代谢、主要以原形排泄和较高蛋白结合率，这些特性可能支持 HMG-CoA 还原酶抑制作用及 LDL 受体上调在非每日给药条件下持续存在；但药理学可行性并不能直接等同于治疗获益等效。

文章还指出，多项合并分析中存在显著异质性，部分结局的 I² 高达92%，这可能与研究设计、患者群体、基线血脂谱、随访时长及偏倚风险差异有关。纳入人群涵盖血脂异常、高胆固醇血症、高脂血症和 T2DM 相关血脂异常，这些疾病状态在脂质代谢及治疗反应性上可能存在差异。此外，非随机研究的纳入也可能引入残余混杂和选择偏倚。临床意义方面，隔日瑞舒伐他汀可被视为对每日他汀治疗耐受性差或依从性不佳患者的一种潜在策略，但本研究并未直接合并不良事件、停药率、依从性、患者报告的耐受性或成本结局，因此任何关于耐受性、累积药物暴露减少或经济性优势的判断仍仅属假设。

文章进一步强调，本次分析聚焦于血脂参数这一替代终点。尽管 LDL 降低通常与心血管风险下降相关，但研究并未评估心肌梗死、卒中、心血管死亡、住院、血运重建或停药等临床结局，因此无法确定隔日给药是否可提供与每日给药相当的心血管保护。研究优势在于其专门聚焦于中等强度瑞舒伐他汀，较广义他汀类综述减少了药理学异质性；同时采用系统检索、标准化结局提取、随机效应模型、偏倚风险评价和 GRADE 证据评级，提高了方法学透明度。其局限性则包括纳入研究仅6项、样本量有限、随访短、方法学质量不高、异质性明显，且无法进行稳健的 Meta 回归或明确的长期亚组解释。未来研究应优先开展具有充分统计效能的随机非劣效性试验，预设非劣效界值，延长随访时间，并系统纳入不良事件、依从性、停药、患者报告结局、成本效果及心血管终点，以判断隔日瑞舒伐他汀是否能够作为每日治疗的临床可互换方案。

Conclusion

研究结论认为，中等强度瑞舒伐他汀隔日给药与短期血脂参数显著改善相关，在干预后与每日给药直接比较时未检测到统计学显著差异。但鉴于纳入研究样本量小、异质性明显且存在方法学局限，这些结果不应被解读为等效性或非劣效性的证据。目前证据确定性较低，且分析局限于替代性血脂终点，尚不足以支持在临床上将隔日给药视为与每日给药可互换的标准策略。仍需更大规模、设计严谨且长期随访的随机非劣效性试验加以验证。