《The Egyptian Journal of Otolaryngology》：Intranasal theophylline as an adjunct to corticosteroid therapy in post-COVID-19 anosmia: a randomized clinical trial
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**背景**嗅觉功能障碍是2019冠状病毒病（COVID-19）常见的神经系统表现，可能在病毒恢复后持续数月。有效的治疗选择仍然有限。**目的**评估鼻内茶碱联合鼻用皮质类固醇与单独使用鼻用皮质类固醇治疗持续性COVID-19后嗅觉缺失患者的疗效。**方法**
**背景**嗅觉功能障碍是2019冠状病毒病（COVID-19）常见的神经系统表现，可能在病毒恢复后持续数月。有效的治疗选择仍然有限。**目的**评估鼻内茶碱联合鼻用皮质类固醇与单独使用鼻用皮质类固醇治疗持续性COVID-19后嗅觉缺失患者的疗效。**方法**这项前瞻性随机临床试验纳入了50名经聚合酶链反应（PCR）确诊的COVID-19后嗅觉缺失成年患者。研究人员采用区组随机化方法将受试者随机分为两组。A组接受鼻内茶碱联合莫米松鼻喷雾治疗，B组仅接受莫米松鼻喷雾治疗。治疗持续两个月。主要结局指标是患者自我报告的嗅觉变化总体评分（Global Rating of Smell Change，GRSC），次要结局指标是使用圣地亚哥气味识别测试（San Diego Odor Identification Test，SDOIT）在基线、两周、一个月和两个月时评估客观嗅觉功能。**结果**两组均表现出嗅觉功能的渐进改善。然而，联合治疗组的GRSC评分改善显著优于单独皮质类固醇组（85.0%±2.8% vs. 65.0%±3.4%，p<0.001）。联合治疗组的最终SDOIT评分也显著更高（7.2±0.8 vs. 6.1±1.1，p<0.001）。**结论**鼻内茶碱联合鼻用皮质类固醇可能增强持续性COVID-19后嗅觉缺失患者的嗅觉恢复。需要更大规模的随机研究来证实这些发现。
### 论文解读：鼻内茶碱联合皮质类固醇治疗COVID-19后嗅觉缺失的随机临床试验
#### 研究背景与问题
2019冠状病毒病（COVID-19）大流行以来，嗅觉功能障碍已成为其最具特征性的神经系统表现之一。尽管多数患者在数周内恢复嗅觉，但仍有一部分患者出现持续性嗅觉缺失（anosmia）或嗅觉减退（hyposmia），持续数月并显著影响生活质量、营养状况及日常安全。研究表明，COVID-19相关的嗅觉功能障碍的病理生理机制涉及嗅觉上皮的炎症和细胞损伤，特别是支持细胞（sustentacular cells）和嗅觉受体神经元（olfactory receptor neurons, ORNs）受损。病毒感染可能破坏嗅觉信号传导通路并损害嗅觉上皮的再生能力，导致长期嗅觉障碍。
目前针对病毒后嗅觉功能障碍的治疗策略包括嗅觉训练、鼻用皮质类固醇、维生素补充和富血小板血浆疗法等，但这些干预措施的有效性不一，尚缺乏普遍接受的标准治疗方案。茶碱（theophylline）作为一种甲基黄嘌呤化合物，因其能够抑制磷酸二酯酶（phosphodiesterase, PDE）并增加细胞内环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate, cAMP）水平，已被研究作为嗅觉功能障碍的潜在疗法。cAMP可增强嗅觉受体神经元中的信号转导，可能支持嗅觉功能的恢复。鼻内给药能够直接递送至嗅觉黏膜，减少口服给药相关的全身副作用。
因此，本研究旨在评估鼻内茶碱联合鼻用皮质类固醇与单独使用鼻用皮质类固醇治疗持续性COVID-19后嗅觉缺失患者的疗效。该论文发表于《The Egyptian Journal of Otolaryngology》。
#### 主要技术方法
本研究为前瞻性随机临床试验，在2022至2024年间于艾因夏姆斯大学医学院耳鼻咽喉科进行。研究人员采用区组随机化（区组大小为4）将50名经聚合酶链反应（PCR）确诊的COVID-19后嗅觉缺失成年患者（年龄20-59岁）分为两组：A组（联合治疗组，n=25）接受鼻内茶碱（以氨茶碱形式配制，新鲜制备成2 mg/mL溶液，每日四次，每次约0.5 mL/鼻孔，相当于每日约8 mg氨茶碱）联合莫米松鼻喷雾（400微克/日）治疗；B组（皮质类固醇单药治疗组，n=25）仅接受莫米松鼻喷雾（400微克/日）治疗。治疗持续两个月。主要结局指标为患者自我报告的嗅觉变化总体评分（Global Rating of Smell Change, GRSC），客观嗅觉功能使用圣地亚哥气味识别测试（San Diego Odor Identification Test, SDOIT）在基线、两周、一个月和两个月时评估。统计分析采用独立样本
t检验和重复测量方差分析（repeated-measures ANOVA）。
#### 研究结果
**患者入组**：共评估70例患者，50例符合纳入标准并随机分组，所有参与者完成两个月随访并纳入最终分析。
**基线特征**：两组在基线人口统计学和临床特征方面具有可比性，无统计学显著差异（包括性别分布，
p=0.57）。所有参与者在入组时SDOIT基线评分为0，表明完全嗅觉缺失。
**主要结局：GRSC评分比较**：治疗两个月后，联合治疗组的GRSC评分（85.0%±2.8%）显著高于皮质类固醇单药治疗组（65.0%±3.4%），组间均差为20%（95%CI: 18.3-21.7,
t=22.70,
p<0.001）。
**次要结局：SDOIT评分比较**：两组均随时间呈现渐进性改善，但联合治疗组两个月后的最终SDOIT评分（7.2±0.8）显著优于单药治疗组（6.1±1.1），组间均差为1.1（95%CI: 0.57-1.63,
t=4.04,
p<0.001）。
**纵向分析**：重复测量方差分析显示，时间效应（
p<0.001）、组别效应（
p<0.001）及时间×组别交互效应（
p<0.01）均具有统计学显著性，表明联合治疗组的改善速度更快。
**安全性**：研究期间未观察到与治疗相关的不良事件。
#### 讨论与结论
讨论部分指出，持续性嗅觉功能障碍是COVID-19的重要后遗症，显著影响生活质量、营养行为和日常安全。本随机临床试验表明，鼻内茶碱联合鼻用皮质类固醇治疗在改善客观（SDOIT）和主观（GRSC）嗅觉功能方面均优于单独使用皮质类固醇。研究人员认为，茶碱的治疗效果可能源于其作为磷酸二酯酶抑制剂的作用：通过抑制磷酸二酯酶，茶碱增加细胞内cAMP水平，cAMP在嗅觉受体神经元信号转导中发挥核心作用，可能增强气味信号传递并促进嗅觉受体神经元的功能恢复。鼻内给药可提供直接递送至嗅觉上皮，减少全身副作用。与既往研究一致，Henkin等人的报告也显示茶碱治疗可改善嗅觉障碍患者的嗅觉功能。本研究作为少数评价鼻内茶碱用于持续性COVID-19后嗅觉缺失的随机临床试验之一，提供了对照证据支持其作为辅助疗法的潜在价值。
研究局限性包括：样本量较小且为单中心研究，随访期仅两个月，缺乏客观影像学或电生理学评估，以及因干预性质未能实施患者盲法，可能导致报告偏倚。此外，SDOIT主要评估气味识别能力，未评估嗅觉阈值和分辨力，但GRSC提供了患者主观感知的补充信息。未来需要更大样本、更长随访的多中心随机试验以进一步验证。
**结论**：鼻内茶碱联合鼻用皮质类固醇可能增强持续性COVID-19后嗅觉缺失患者的嗅觉恢复。需要进一步的随机研究来确定鼻内茶碱在病毒后嗅觉功能障碍管理中的作用。
