综述：普通重症监护患者的患者血液管理

《Intensive Care Medicine》：Patient blood management in general intensive care patients

　　

目的：需要重症监护的危重及高风险围手术期患者通常患有多种合并症，并依赖于快速、高度专业化的管理。虽然大多数合并症在急性期难以改变，但贫血，特别是缺铁性贫血，是一个潜在可改变的风险因素。临床医生还经常面对止血功能的复杂改变，需要快速评估和针对性治疗干预，包括血液制品的优化使用。本叙述性综述总结了关于患者血液管理策略的当前证据，包括贫血管理、小容量采血管的使用以及重症监护病房患者中血液制品的合理应用。结果：静脉铁剂补充可安全地将血红蛋白提升至具有临床意义的程度。促红细胞生成素治疗也可提高血红蛋白，但由于其血栓栓塞风险不确定，应选择性使用。应常规使用小容量采血管和封闭式血液保存系统以减少医源性贫血。当前证据支持在大多数临床环境中采用限制性红细胞输注策略，特别是在消化道出血患者中。同样，当前证据支持限制性血小板输注策略。预防性血小板输注应仅用于高风险血液系统恶性肿瘤患者。在其他伴有严重血小板减少症的危重患者中，首选治疗性（出血驱动）方法。最后，当前证据不支持对非出血患者进行预防性新鲜冰冻血浆输注。结论：总体而言，这些发现支持实施患者血液管理策略，以优化血液健康并促进对危重患者更安全、更个体化的护理。

**引言**
重症监护患者中贫血非常普遍，与输血需求增加、重症监护病房（ICU）停留时间延长及更差结局相关。其病因多因素，包括溶血、频繁诊断性抽血、出血、红细胞生成减少以及（功能性）铁缺乏，均导致红细胞（RBC）质量下降。此外，伴随危重病及大手术或创伤的炎症状态促进炎症性贫血，其特征为铁代谢改变、铁动员受损及促红细胞生成素（EPO）生成减少，进一步限制红细胞合成。在ICU患者中，贫血的诊断性评估需系统性检查以识别可逆原因。铁稳态被严格调控，以确保氧运输、代谢过程和氧化还原平衡的充足供应，同时防止过量游离铁催化活性氧形成并导致细胞损伤。急性及慢性贫血均引发代偿性生理反应，包括心输出量增加和氧摄取改变，这可能进一步加重生理储备有限的ICU患者的负担。此外，止血异常在ICU患者中常见。止血是出血与血栓形成之间的复杂、严格调控的平衡，常因多种因素（包括弥散性血管内凝血或脓毒症相关凝血病、体外膜肺氧合（ECMO）、肾脏替代治疗及心脏辅助装置）而被破坏。某些情况下，这些紊乱可导致血栓性和出血性并发症同时发生。血小板和新鲜冰冻血浆（FFP）输注常给予危重患者，但最佳输注阈值仍不明确，且这些血液制品常被预防性使用。此外，两种血液制品均与不良事件相关，如过敏和发热反应，以及输血相关急性肺损伤。值得注意的是，由于血小板储存条件，血小板输注的感染风险更高。因此，恰当使用血小板和FFP至关重要。由于某些形式的贫血和止血紊乱是潜在可改变的，其检测和靶向治疗应被视为重要的治疗目标，并构成旨在优化患者结局的全面患者血液管理（PBM）策略的重要组成部分。PBM是一种跨学科、循证的诊断方法，侧重于优化血液健康，从而保护患者自身的血液资源。PBM措施可分为三大支柱：（1）全面贫血管理；（2）在整个护理过程中尽量减少手术、操作和实验室血液丢失，并管理凝血病性出血；（3）在ICU停留期间及之后任何时间基于证据的输血策略。多项研究已证明多模式PBM方法的有效性。例如，Lasocki等人报告PBM实施与住院时间及输血率显著降低相关，并使得术前贫血管理可能性增加2.37倍。同样，Meybohm等人显示在约120万手术患者中，PBM实施与每1000名患者平均RBC输注单位数相对减少13.9%及输血率相对减少10.5%相关。此外，一项纳入23万余名手术患者的17项研究荟萃分析报告，全面PBM方案的实施与输血率（-39%）、住院时间（-0.45天）、总体并发症率（-20%）及死亡率（-11%）的临床有意义降低相关。近几十年来，PBM导致更限制性、更以患者为导向的RBC输注方法。下一步，注意力日益转向制定基于证据的FFP和血小板使用策略，旨在改善患者结局并确保所有血液制品的安全合理使用。PBM方案包含多种互补措施，可根据机构需求及资源进行调整，同时实现个体化、以患者为中心的方法，这在围手术期已得到广泛优化。鉴于危重患者从术后恢复到严重创伤或血流动力学不等的异质性病理生理学，PBM方案为其复杂的群体提供了优化血液健康的策略框架。本叙述性综述总结了贫血管理及血液制品合理使用的当前证据，重点关注重症监护环境，包括涉及需要重症监护的手术患者及仅评估内科ICU患者的研究。

**静脉铁剂在重症监护病房**
营养性贫血最常见的原因是铁、维生素B12或叶酸缺乏导致的红细胞生成不足。其中，铁缺乏是贫血的最常见原因。多项随机对照试验（RCT）和荟萃分析评估了危重患者（包括大手术后恢复者）的静脉（IV）铁剂补充。总体而言，危重病期间IV铁剂补充导致血红蛋白（Hb）浓度适度增加，通常范围为0.3至0.7 g/dL，与安慰剂或标准治疗相比。尽管幅度不大，鉴于需要频繁抽血及红细胞生成受损，这一增加在ICU患者中可被视为具有临床意义。在无红细胞破坏或隔离的情况下，输注1单位RBC通常与24小时内Hb浓度增加1 g/dL或血细胞比容增加3%相关。虽然观察到的Hb浓度增加（通常0.3–0.7 g/dL）与输血后增量相比幅度不大，但这些变化可能仍有临床意义，特别是接近输血阈值时。值得注意的是，IRONMAN试验显示IV铁剂补充不仅与未治疗组相比增加了Hb浓度（10.7 g/dL vs. 10.0 g/dL），还减少了输血需求（97 vs. 136单位RBC）。一项对4项RCT中378名ICU患者的荟萃分析显示，铁剂补充在10天后显著增加平均Hb浓度0.31 g/dL（95% CI 0.04–0.59），而在10天前未见显著增加。Geneen等人分析了1198名因普通危重病、创伤、心胸/心血管手术及混合原因入住ICU患者的IV铁剂补充效果，发现IV铁与10–30天时较高的Hb浓度相关，但前10天内未观察到。在此背景下，值得注意的是健康个体中依赖铁的红系成熟约需4–6天。因此，ICU患者IV铁剂补充后对Hb的可测量效应最可能在至少7天后检测到，并通常在10–30天内更为明显。当代IV铁制剂在ICU患者中耐受性良好，各RCT中未见感染或其他主要不良事件风险一致增加的证据。然而，大多数研究不足以可靠检测罕见不良事件，凸显了持续药物警戒的必要性。在此背景下，重要的是注意铁不仅是携氧蛋白的组成部分，也是电子传递蛋白和细胞色素的组成部分。这种过渡金属通过在亚铁（Fe²⁺）和三价铁（Fe³⁺）状态间可逆循环轻松接受和提供电子，该过程可催化活性氧形成。因此，全身铁平衡必须严格调控。配位不良的铁（亦称催化铁）与神经系统疾病、癌症和心血管疾病相关，并涉及急性肾损伤的发病机制。在调整年龄和术前估算肾小球滤过率的多变量分析中，Leaf等人证明在体外循环心脏手术的危重患者中，较高的催化铁水平与院内死亡率、肾脏替代治疗需求及急性肾损伤发生风险增加相关。催化铁的潜在来源包括输注或内源性RBC的溶血、横纹肌溶解、缺血-再灌注损伤、肝细胞损伤及感染相关细胞死亡。Lasocki等人比较了IV铁剂补充后危重患者与健康志愿者中利用8α-异前列烷、晚期氧化蛋白产物、髓过氧化物酶、还原型谷胱甘肽（GSH）和氧化型谷胱甘肽（GSSG）测量的氧化应激。分析显示两组铁补充后铁诱导的血浆氧化应激无差异。IV铁剂补充后观察到氧化应激短暂发生，可通过缓慢输注铁剂而最小化。口服铁是广泛使用且通常耐受良好的铁缺乏治疗方式，但在ICU环境中其效用显著降低，因为炎症驱动的铁调素升高显著抑制肠道铁吸收和利用，特别是在危重患者和大手术后恢复者中。虽然在普通ICU队列中证据仍有限，但来自相关人群的见解可指导实践。心脏手术后，IV铁剂补充已被显示有助于患者恢复并减少持续性贫血。同样，多项RCT和荟萃分析表明IV铁剂补充改善心力衰竭患者的功能容量、减少再住院并可能带来生存获益。尽管这些发现不能直接外推至ICU人群，但它们强调了铁缺乏的病理生理相关性，并支持在重症监护患者（特别是康复阶段）中继续研究靶向IV铁剂补充。第三代IV铁制剂与第一代制剂相比并发症较少。然而，低磷血症的潜在风险最近被争议性讨论。已确定若干促成因素，包括铁缺乏严重程度（如较低铁蛋白水平所示）、既往低血清磷酸盐水平、维生素D缺乏、甲状旁腺功能亢进及骨质疏松症药物使用。值得注意的是，低磷血症在ICU环境中可迅速治疗。由于缺乏数据及不同ICU间患者人群、干预措施和总体患者管理的显著差异，目前无法制定关于铁剂剂量和时机的实践建议。然而，应注意康复期持续性铁缺乏可能与不良结局相关，包括认知功能障碍、疲劳和心肺功能受损。因此，应考虑治疗铁缺乏，同时考虑若干重要禁忌症和注意事项：对IV铁制剂已知过敏、对任何肠外铁产品有严重过敏反应史、铁过载状态（如血色病）、铁状态不明的慢性炎症状态、严重肝病，以及哮喘、湿疹或多药过敏史。在启动IV铁剂补充前应仔细评估每例患者。总结：（1）证据表明IV铁剂补充可安全实现Hb浓度适度但具有临床意义的增加。（2）建议早期治疗铁缺乏。（3）如果贫血是多因素的，单用铁剂可能不足以刺激红细胞生成。（4）未来研究应在评估IV铁剂补充对Hb影响时，旨在定义同质患者人群并按相关混杂因素分层分析。然而，鉴于当前证据的局限性，需要高质量的ICU人群前瞻性试验以更好定义IV铁剂补充的临床疗效和安全性。

**促红细胞生成素治疗在重症监护病房**
过去20年间，包括促红细胞生成素（EPO）在内的红细胞生成刺激剂（ESA）在ICU队列中被广泛研究，关于其增加Hb和血细胞比容浓度的能力报告了相互矛盾的结果。其监管批准因国家而异，但通常包括与慢性肾病、骨髓抑制化疗、齐多夫定治疗的HIV感染及贫血早产儿相关的贫血。Carpentier等人检验了EPO对190名危重患者RBC输注需求和Hb浓度的影响。研究者发现接受EPO治疗的患者所需RBC输注显著更少（0 [0–2] vs. 1 [0–3]；p?
**优化诊断性血液采样实践**
实验室检测是围手术期护理的重要组成部分。然而，临床医生常未意识到常规实验室检测的频率及涉及的血量。诊断性抽血被认为导致医院获得性贫血（HAA）及贫血严重程度，两者均已被证明对健康恢复产生不利影响。每日诊断性血量从22至377 mL不等。过去几年中，医疗保健提供者已认识到最小化诊断检测所需血量及保护患者血液资源的潜力。然而，只有少数医院成功减少了诊断性抽血的总血量。Siegal等人进行了最大规模的阶梯楔形整群随机试验之一，评估在加拿大25个内外科ICU（涉及超过21,000名患者）中从标准容量（4.0–6.0 mL）向小容量采血管（1.8–3.5 mL）的过渡。在ICU停留≥24小时的患者中，从标准向小容量采血管的过渡与每100名患者绝对差异为9.84（95% CI 0.24–20.76）单位RBC输注相关。在400名大手术患者队列中，Neef等人报告从标准采血管转向小容量采血管（血气分析：从2 mL至1 mL，EDTA：从2.7 mL至1.8 mL，SCC：从3.0 mL至1.8 mL，血清：从4.7 mL至2.6 mL）与ICU停留2天患者血量减少82.8 mL及ICU停留≥11天患者减少高达824.0 mL相关。除诊断性抽血外，血液还通过导管清除丢失，丢弃量为2–10 mL。除小容量采血管外，建议使用封闭式血液采样系统以最小化医源性失血并降低ICU患者贫血风险。鉴于每次抽血的床边废液量为动脉导管3.9 mL、中心静脉导管（CVC）5.5 mL及外周静脉导管6.3 mL，建议使用血液保存装置。在ENCLOSE试验中，Keogh等人显示使用封闭式血液采样系统和临床指示性血液采样将每日平均血样损失减少50%。小容量采血管的采用受到无根据担忧的阻碍，如因容量不足而拒绝样本及错误的实验室结果。然而，实验室仪器已进步，能够检测更小的血量。总之，多项研究一致表明小容量采血管是标准尺寸采血管的绝佳替代品，不损害患者护理或实验室结果质量。特别是，Callum等人的《重症监护医学快速实践指南》强烈建议在ICU患者中使用小容量采血管。组合多种最小化失血和增强红细胞生成的措施可能带来最大获益。例如，Warner等人展示了一种多面性贫血预防和治疗集束化策略（包括优化抽血实践、临床决策支持及IV铁剂补充的贫血治疗）的效率和可行性。研究者发现干预队列出院后1个月的Hb浓度高于标准护理队列（12.2 [11.8–13.0] g/dL vs. 11.5 [10.2–12.6] g/dL）。总结：（1）当前证据建议使用小容量采血管、血液保存装置及将测试捆绑到单个采血管上。（2）使用微量血量的即时检测也属必要。（3）未来研究应进一步调查Hb恢复与ICU及出院后结局（包括输血需求及相关不良事件）之间的关联。

**红细胞输注阈值**
数十年来，同种异体血液制品的合理使用一直受到严格辩论，原因在于输血阈值的不确定性。关于“最佳”输血阈值缺乏共识进一步被InPUT研究强调，这是迄今最大规模的观察性研究之一，纳入来自6大洲30个国家233个ICU的3643名危重患者。其中，894名（25%）接受了总计1727单位RBC输注，相当于每名患者中位2次输注（四分位距[IQR] 1–4），每次输注1单位RBC（IQR 1–2），每天0.5单位RBC（IQR 0.25–1），且输血实践存在显著区域差异。涵盖不同患者人群的多项RCT提示，对于大多数危重患者，Hb 7.0 g/dL（4.3 mmol/L）的限制性输血阈值是安全的。然而，在神经重症监护患者和急性冠脉综合征（ACS）患者中报告了混合观察结果，其最佳输血阈值可能略高（Hb阈值??10 g/dL）与限制性（Hb?>?7 g/dL）输血策略，未发现缺血事件或死亡率显著差异。然而，女性患者代表性不足，限制了这些发现的普遍性。在急性心肌梗死（MI）和贫血患者中，增加冠状动脉血流量的代偿能力有限，可能加重心肌缺血。MINT试验显示结局无总体差异，维持较高Hb浓度在随机化后未在降低死亡率或新发/复发性MI发生率方面更优。有趣的是，MINT试验的一项二次分析显示急性起病贫血患者比慢性贫血患者经历更严重的临床病程。然而，在此背景下限制性与宽松输血组之间未观察到显著差异。值得注意的是，当区分1型和2型MI时，限制性输血策略与1型MI患者相比2型MI患者的死亡率更高。这一发现的生理学解释可能与高基础心肌氧摄取率有关，该率在静息时接近最大水平，从而限制了对动脉氧含量降低进一步增加氧摄取的能力。因此，Hb浓度降低可能不成比例地损害心肌氧输送，与其他器官系统相比增加对缺血的易感性。在最近发表的Cochrane综述中，Carson等人比较了来自61项试验的27,639名患者中根据限制性（7.0–8.0 g/dL）或宽松（7.0–8.0 g/dL）Hb阈值接受输血的结局。在大多数临床环境中，与宽松输血策略相比，限制性输血策略与30天全因死亡率无差异相关（RR 1.01 [95% CI 0.90–1.14] 高质量证据）。然而，在消化道出血患者中，限制性输血策略与较低的30天死亡风险相关（RR 0.63 [95% CI 0.42–0.95]）。此外，基于中等到高质量证据，未观察到对MI（RR 1.10 [95% CI 0.96–1.27]）、卒中（RR 1.10 [95% CI 0.96–1.27]）、血栓栓塞事件（RR 0.88 [95% CI 0.67–1.15]）或感染（RR 1.02 [95% CI 0.94–1.11]）的显著影响。此外，作者强调应根据特定临床背景个体化输血阈值，同时在确定RBC输注量时考虑Hb以外的相关生理参数，特别是重要器官氧气输送指标和代谢应激标志物。正在进行的研究继续探讨7.0 g/dL的Hb阈值是否对普通ICU人群及医疗保健提供者有益。特别是在老年患者中，限制性输血的潜在获益仍不清楚。由于老年患者心血管合并症患病率较高且生理储备减少，其贫血代偿机制常受损。因此，他们可能更容易发生缺血事件和围手术期并发症。正在进行的LIBERAL试验正在评估宽松输血策略是否能减少这些患者的不良结局。急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者可能需要ECMO支持。在此环境中，出血和血栓并发症常见，最佳输血阈值仍不确定。Martucci等人报告在604名接受静脉-静脉ECMO的ARDS患者队列中，31%的ECMO天数给予了RBC，且Hb阈值?
**血小板输注阈值**
比较血液系统恶性肿瘤患者中预防性血小板输注阈值10,000/mm³与20,000/mm³的试验表明较低阈值安全且显著减少输血需求。PATCH和MATISSE等随机试验显示在颅内损伤或存在颅内并发症风险的患者中血小板输注可能有害。两项试验均表明与不输血或限制性输血策略相比，血小板输注与更差的长期结局相关。这些发现随后被应用于ICU及其他环境，并纳入当前指南。2020年欧洲重症监护医学学会指南建议在血小板计数高于100?×?10⁹/L的无出血危重患者中，在侵入性操作前不常规进行预防性血小板输注。他们还建议对选定操作（如中心静脉导管置入和气管切开术）采用50?×?10⁹/L的阈值（基于低至极低确定性证据），对计数在10至50?×?10⁹/L之间不提出建议。此外，2025年美国血库协会和国际输血医学指南合作组织的《血小板输注国际临床实践指南》推荐在以下临床场景中采用限制性血小板输注策略：（1）接受化疗或同种异体造血干细胞移植的增生减退性血小板减少症非出血患者，（2）无大出血的早产新生儿，（3）接受腰椎穿刺的患者，（4）无大出血的登革热相关消耗性血小板减少症患者。PACER试验比较了接受CVC置入的严重血小板减少症ICU和血液病患者的血小板输注策略。在血小板计数10,000至50,000/mm³患者中放弃预防性血小板输注未达到预设的非劣效性界值，并导致更多CVC相关出血事件。亚组分析显示这些出血事件主要发生在血液病患者中，表明预防性血小板输注在该组中仍然适当。此外，对伴严重血小板减少症的重症监护患者采取治疗性方法可能是合理的。此外，在分类血小板疾病或血小板浓缩物质量控制时，血小板功能可能比血小板计数更相关。因此，测量血小板对刺激的聚集反应对于血小板疾病诊断及监测接受抗血小板治疗的患者至关重要。近期，Coz Yataco等人制定了七个关于危重患者血小板和FFP输注的人群、干预、比较和结局（PICO）问题，并进行了全面证据审查。基于16项低确定性研究，作者为危重患者（排除创伤或神经危重状况者）制定了建议。在稳定、无出血且无自发性出血高风险的血小板减少症危重患者中，当血小板计数?9/L时推荐血小板输注。在伴血小板减少症和活动性大出血的患者中，当血小板计数?9/L时推荐血小板输注。此外，在因血小板减少症而出血风险增加、接受CVC或动脉导管置入、床旁胸腔穿刺或腹腔穿刺、无活检的可弯曲支气管镜检查或胃肠内镜检查的危重患者中，不推荐常规预防性血小板输注。在因血小板减少症而出血风险增加、接受床旁腰椎穿刺的危重患者中，当血小板计数?≤?40–50?×?10⁹/L时推荐血小板输注。重要的是，作者强调缺乏设计良好的前瞻性试验以及该领域急需进一步研究。总结：（1）当前证据支持限制性血小板输注策略。（2）预防性输血应仅限于高风险血液病患者，而对伴严重血小板减少症的危重患者采取治疗性方法是合理的。（3）未来研究应验证脓毒症且骨髓功能保留的患者在ICU环境中是否能安全耐受较低血小板阈值，确定中重度出血及术前预防的最佳输血策略，并识别可测量的出血风险预测因子。

**新鲜冰冻血浆在重症监护病房**
新鲜冰冻血浆仍常用于凝血病患者，尽管FFP输注的临床获益仍不明确。额外报告一致将FFP输注与并发症（如院内感染、ARDS、机械通气延长、多器官衰竭及输血相关循环超负荷）相关联。迄今为止，尚无RCT或高质量前瞻性研究证明FFP输注可降低重症监护患者的发病率或死亡率，当前证据主要来自观察性研究，其固有地易受适应症混杂影响。然而，Johnson等人的一项前瞻性队列研究发现早期FFP输注可能增加危重创伤患者多器官衰竭的风险。重要的是，基于证据的指南不支持常规使用FFP进行凝血异常的预防性纠正或危重患者的容量替代。即使在急性出血患者中，纤维蛋白原通常是第一个达到临界低水平的凝血因子，且不推荐FFP输注作为一线替代疗法。区分非出血重症监护患者的预防性血浆输注与活动性大出血的管理至关重要，因为这些代表了根本不同的临床场景。在无活动性出血的情况下，仅旨在纠正实验室凝血异常的预防性FFP输注无证据支持且不推荐。相反，在大出血或大量输血期间，血浆输注可作为更广泛的止血复苏策略的一部分。然而，当前最佳实践日益倾向于个体化、目标导向的凝血管理，由粘弹性测试指导并早期使用因子特异性浓缩物，而非经验性大容量血浆输注。Coz Yataco等人建议，在无创伤、无神经危重病且因凝血病而出血风险增加、接受CVC或动脉导管置入、床旁胸腔穿刺或腹腔穿刺或胃肠内镜检查的患者中，不应进行常规预防性FFP输注。相反，对于接受床旁腰椎穿刺或无活检可弯曲支气管镜检查的患者，他们推荐在操作前进行FFP输注。然而，作者也强调证据确定性低。总结：（1）当前证据不支持非出血患者的预防性FFP输注。（2）FFP可能在大出血或大量输血的情况下适用。（3）首选个体化止血策略，理想情况下由粘弹性测试和因子特异性浓缩物指导。（4）未来研究应根据相关混杂因素进行分层分析。

**结论**
PBM侧重于保存循环血容量和支持血液健康。在此背景下，应常规使用小容量采血管和封闭式血液保存系统以减少诊断性失血导致的贫血。当前证据支持在大多数临床环境中采用限制性RBC输注策略，特别是在消化道出血患者中，而在1型MI或脑损伤患者中宽松策略可能更优。支持红细胞生成的策略包括IV铁剂补充和EPO治疗。IV铁剂补充可安全地导致Hb具有临床意义的升高。EPO治疗可减少选定亚组的RBC输注需求并增加Hb。然而，由于其血栓栓塞并发症风险仍不确定，应选择性使用。同样，当前证据支持限制性血小板输注策略。预防性输血应仅限于高风险血液病患者，而对伴严重血小板减少症的危重患者采用治疗性方法是适当的。最后，非出血患者的预防性FFP输注无当前证据支持。FFP输注应仅限于大出血或大量输血，更倾向于由粘弹性测试和因子特异性浓缩物指导的个体化止血方法。