一种新型的STAT3功能部分丧失变异体作为丹麦家族中高IgE综合征的致病原因，该家族中该变异体的表达程度存在差异

《Journal of Clinical Immunology》：Novel Partial Loss-of-function STAT3-variant as Cause of Hyper-IgE-Syndrome in a Danish Family with Variable Expressivity

　　

摘要

在一个涵盖五代的丹麦家族中，发现了一个新的杂合错义突变体，位于STAT3基因（NM_139276.3: c.1250G → C, NP_644805.1: p.(Arg417Thr)）。该家族成员表现出多种表型，符合常染色体显性遗传的STAT3-Hyper-IgE综合征（STAT3-HIES）的特征。基因分析确认该突变体在人群数据库中并不存在，而对其致病性的计算预测结果存在分歧。功能评估显示，尽管该突变体（STAT3 Arg417Thr）仍能保持正常的DNA结合能力，但其IL-6诱导的转录活性有所降低，且未表现出负显性效应。此外，在患者来源的单核细胞中，发现STAT3依赖的IL-10介导的TNF-α抑制作用显著减弱，这表明该突变体可能具有部分功能丧失效应。临床上，受影响个体表现为反复发作的葡萄球菌性皮肤脓肿、湿疹、过敏或感染并发症以及特征性的面部特征。非造血系统的表现也存在显著差异，如乳牙未脱落、血管异常和精神疾病。实验室检测结果显示血清IgE水平升高，但Th17细胞计数仅略有下降或保持正常。该家族的NIH-HIES评分范围为12-34分，表明临床表现存在较大变异性。根据ACMG指南，由于该突变体在对照组中未发现、与疾病共分离以及有功能证据支持，该突变体被归类为可能致病性突变。本报告强调了解读新型STAT3突变体的复杂性，并指出在不确定病例中进行功能验证的迫切必要性。这些发现突显了无论临床评分如何，分子诊断的重要性，并探讨了家族性疾病中基因检测的伦理问题。