《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：TORCH infections at the maternal–fetal placental transmission: an overview of multi-omics, pathogenesis and innate immune defense
母胎界面是一个动态的免疫前沿，妊娠结局由宿主防御与微生物致病之间的微妙平衡决定。病原体跨胎盘屏障的垂直传播可导致胎儿丢失、死产、早产及先天性畸形等严重后果。经典TORCH缩写涵盖刚地弓形虫（Toxoplasma gondii）、其他病原体（Other agents）、风疹病毒（Rubella virus）、巨细胞病毒（Cytomegalovirus, CMV）及单纯疱疹病毒（Herpes simplex virus, HSV），而寨卡病毒（Zika virus, ZIKV）与严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）等新兴病毒已扩大了这一病原体谱。本综述综合了当前对垂直传播分子机制的理解，重点阐述胎盘的多层防御体系，包括合胞体滋养层物理屏障、特异性蜕膜免疫细胞群（含蜕膜自然杀伤细胞及巨噬细胞）及组成性抗菌信号通路。同时，研究人员探讨了病原体通过受体操纵、免疫逃逸及细胞内复制位点的形成来颠覆这些防御的策略。本综述重点关注蛋白质组学与单细胞多组学在解析宿主-病原体互作组及识别胎儿损伤生物标志物中的作用。近期血清流行病学研究显示，年轻女性是急性TORCH感染的最易感人群，这凸显了开展针对性筛查项目的必要性。本综述为开发精准诊断方法及靶向干预措施以预防垂直传播、降低全球先天性感染负担提供了框架。
1 引言
1.1 先天性感染的全球负担
先天性感染仍是全球范围内导致胎儿与新生儿发病、死亡及长期神经发育障碍的主要原因。垂直传播——即病原体从母体跨胎盘屏障易位至胎儿——可引发一系列严重后果，包括结构性出生缺陷、严重生长受限、自发性流产、死产及早产。胎盘母胎界面通过物理、分子及免疫机制成功保护发育中的胎儿免受大多数病原体侵袭，但部分微生物已进化出规避这些防御的策略。
“TORCH”一词的提出旨在将具有相似新生儿临床表现的病原体归为一类，包括刚地弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒（CMV）及单纯疱疹病毒（HSV），其中“O”代表其他病原体，如梅毒螺旋体（Treponema pallidum）、水痘-带状疱疹病毒（Varicella-zoster virus, VZV）、细小病毒B19，以及寨卡病毒（ZIKV）与SARS-CoV-2等新兴威胁。近期育龄女性血清流行病学研究显示，风疹疫苗接种计划已实现较高的免疫保护率（87%），其次为CMV（79.5%），而对刚地弓形虫（85.1%）、HSV-1（69%）及HSV-2（78.5%）的易感性仍显著，16–25岁年轻女性是最易感人群。母胎界面是动态免疫前沿，妊娠结局由宿主防御与微生物致病的微妙平衡决定，病原体跨胎盘屏障的垂直传播可导致胎儿丢失、死产、早产及先天性畸形等严重后果。经典TORCH缩写（刚地弓形虫、其他病原体、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒）涵盖历史上重要的病原体，而寨卡病毒（ZIKV）与SARS-CoV-2等新兴病毒已扩大这一病原体谱。本综述综合了当前对垂直传播潜在分子机制的理解，重点聚焦胎盘的多层防御体系，包括合胞体滋养层物理屏障、特异性蜕膜免疫细胞群（含蜕膜自然杀伤[dNK]细胞与巨噬细胞）及组成性抗菌信号通路。同时，研究人员探讨病原体通过受体操纵、免疫逃逸及细胞内复制位点颠覆这些防御的策略。本综述重点关注蛋白质组学与单细胞多组学在解析宿主-病原体互作组及识别胎儿损伤生物标志物中的作用。近期血清流行病学研究显示，16–25岁年轻女性是急性TORCH感染的最易感人群，凸显了开展针对性筛查项目的必要性。本综述为开发精准诊断与靶向干预措施以预防垂直传播、降低全球先天性感染负担提供了框架。
1.2 发病机制的当代认知
当代研究表明，致病性后遗症源于复杂的三角关系：特定病原体毒力决定簇、母体感染的妊娠时机，以及母胎界面的独特免疫环境。器官发生期（孕早期）感染导致严重结构性畸形的风险最高，而晚期感染可能引起孤立性感官缺陷或生长受限。这些结局的分子机制涉及对胎儿祖细胞的直接细胞病变损伤、胎盘血管生成与营养转运失调，以及由炎症应答失调驱动的免疫病理损伤。
1.3 范围与组织
本综述综合了2015–2025年的现有文献，重点涵盖：（1）胎盘防御的结构与免疫学基础；（2）TORCH病原体的分子发病机制；（3）新兴感染性威胁；（4）胎盘感染研究中的多组学技术；（5）诊断与治疗的转化意义。
1.4 胎盘作为动态免疫处理器
母胎界面并非被动的静态屏障，而是动态的、阶段特异性的免疫处理器，持续整合空间、时间及免疫信息，以平衡胎儿耐受与抗菌防御的双重需求。该框架基于四大核心原则：第一，空间特化决定不同胎盘区室对病原体的易感性存在差异——合胞体滋养层（STB）凭借组成性III型干扰素产生与皮质肌动蛋白网络，构成主要的物理与抗病毒屏障，而绒毛外滋养层（EVT）与霍夫鲍尔细胞（Hofbauer cells）尽管在胎盘发育中发挥关键作用，却是病原体进化利用的脆弱位点。第二，妊娠时机从根本上改变防御格局，孕早期感染因器官发生持续进行、滋养层融合有限及免疫细胞谱系演化中，导致结构性畸形风险最高，而晚期感染可能触发炎症级联反应，引发早产或生长受限。第三，胎盘存在固有的耐受-防御权衡：防止半同种异体胎儿排斥的机制——如调节性T细胞扩增、蜕膜NK细胞功能极化远离细胞毒性、M2型巨噬细胞表型——可同时为亚verting这些免疫调节通路的细胞内病原体创造许可性微环境。第四，多组学技术对解析这些动态至关重要，揭示了曾被描述为“免疫豁免”的状态更应被理解为“免疫特性明确且受严格调控”。本综述始终回归该框架，展示特定病原体如何在各层面利用脆弱位点，以及新兴技术如何揭示新的干预靶点。结论部分将重访该框架以整合转化意义。
2 胎盘防御的结构与免疫学基础
人类胎盘并非被动滤器，而是高度活跃的免疫器官，在维持对半同种异体胎儿的耐受的同时，协调多层防御策略。
2.1 结构与生物力学屏障
血绒膜结构使胎儿绒毛与母体血液直接接触。合胞体滋养层（STB）是由下层细胞滋养层融合形成的连续多核合胞体，构成主要的细胞屏障。STB的韧性依赖于致密的膜下皮质肌动蛋白细胞骨架及传统紧密连接的缺失，使其抵抗许多细菌与寄生虫利用的细胞旁迁移途径。这一物理防御得到绒毛膜与宫颈黏液栓的补充，二者可抵御上行感染。先进的微流控“胎盘芯片”模型现已实现在生理流动条件下实时研究这些屏障功能。
2.2 先天免疫防御机制
胎盘表现出与外周围组织不同的独特先天免疫特性。
2.2.1 组成性III型干扰素产生
与大多数仅在感染后才诱导干扰素产生的细胞不同，滋养层组成性分泌III型干扰素（IFN-λ），建立基线抗病毒状态。该信号传导以妊娠依赖的方式受到精细调控，在胎盘形成早期达到峰值以保护抵御病毒入侵。IFN-λ通过滋养层与上皮细胞表达的独特受体复合物（IL-28Rα/IL-10Rβ）发出信号，诱导数百种干扰素刺激基因（ISGs），在不引发I型干扰素促炎效应的情况下建立抗病毒环境。
2.2.2 滋养层固有病原体感知
滋养层广泛表达多种Toll样受体（TLRs）与胞质传感器（RIG-I、MDA5）。TLR4识别细菌脂多糖，TLR3识别病毒双链RNA，TLR7/8识别单链RNA。其激活可触发抗菌肽、趋化因子与细胞因子的强效产生，在不必然引发母体系统性炎症反应的情况下协调局部防御。
2.2.3 细胞外囊泡介导的串扰
滋养层组成性释放装载抗病毒miRNA与免疫调节蛋白的外泌体与微囊泡。这些细胞外囊泡可被邻近母体免疫细胞或其他滋养层摄取，充当旁分泌预警系统与防御放大器。染色体19 miRNA簇（C19MC）几乎仅在灵长类滋养层中表达，被包装入外泌体并可赋予受体细胞病毒抵抗力。
2.2.4 炎症小体激活
胎盘维持组成性NLRP3炎症小体启动状态，导致IL-1β与IL-18的低水平产生。这使组织能够对细菌侵袭做出快速应答，但需要严格控制以避免与早产、子痫前期等不良结局相关的过度炎症。NLRP7炎症小体在滋养层尤为重要，可对微生物脂蛋白作出应答。
2.3 界面处的特异性免疫细胞群
单细胞RNA测序（scRNA-seq）与高维流式细胞术彻底改变了研究人员对蜕膜与胎盘免疫图谱的理解。
2.3.1 蜕膜自然杀伤细胞
蜕膜NK细胞是早孕期蜕膜中最丰富的白细胞，约占蜕膜白细胞的70%。其在表型、转录谱与功能上不同于外周NK细胞。dNK细胞为CD56brightCD16-，缺乏细胞毒性颗粒，细胞毒性极低。相反，它们分泌独特的细胞因子与生长因子组合（包括GM-CSF、VEGF与IL-8），促进螺旋动脉重塑与滋养层浸润。近期研究显示，dNK细胞可通过纳米管将颗粒溶素（granulysin）等抗菌肽直接转移至受感染滋养层，在不导致胎儿细胞死亡的情况下清除病原体。
2.3.2 蜕膜与霍夫鲍尔巨噬细胞
蜕膜巨噬细胞主要呈M2样免疫调节表型（CD206+、CD163+、IL-10hi），支持组织重塑并清除凋亡碎片。绒毛基质内的胎儿来源霍夫鲍尔细胞共享这一表型，对绒毛发育与免疫调节至关重要。两类细胞群均充当吞噬哨兵，但可被寨卡病毒与HIV等病原体劫持作为复制位点。
2.3.3 调节性T细胞（Tregs）
一类特异性调节性T细胞群在妊娠期扩增，对维持胎儿耐受至关重要。这些细胞通过多种机制抑制有害的母体抗胎儿免疫，包括CTLA-4结合、IL-10产生与TGF-β分泌，同时调节针对感染的炎症应答以防止免疫病理损伤。
2.3.4 固有淋巴样细胞与γδ T细胞
蜕膜组织中组织驻留ILCs与γδ T细胞通过快速产生细胞因子及对被感染细胞的直接细胞毒性，提供不依赖抗原的早期防御，构成关键的第一道防线。
3 TORCH病原体的分子发病机制
本节详述特定病原体突破胎盘防御并导致胎儿疾病的最新分子机制。
3.1 病毒性病原体
3.1.1 人巨细胞病毒（HCMV）
人巨细胞病毒是先天性感音神经性听力损失与神经发育障碍的首要感染性病因，影响全球约0.5–1%的活产儿。母体原发性感染垂直传播风险最高（30–40%），但非原发性感染（再激活或再感染）也可导致先天性感染，这与HCMV逃避免有免疫的能力有关。
细胞嗜性：近期利用滋养层类器官与蜕膜外植体的模型显示，绒毛外滋养层（EVTs）对HCMV感染高度易感，是其进入与复制的主要门户。EVTs表达血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα），作为HCMV的进入受体。相比之下，合胞体滋养层因受体表达有限及组成性抗病毒活性而相对抵抗。
免疫逃逸策略：HCMV采用多种精密免疫逃逸机制。病毒蛋白US28与UL141下调NK细胞活化配体（包括ULBP1–3与MICA），阻止NK细胞识别与活化。病毒tegument蛋白pp65抑制IRF3介导的IFN-β诱导，IE1与IE2蛋白干扰STAT信号传导。US28编码组成性活性趋化因子受体，可清除趋化因子并调节白细胞 trafficking。
宿主限制因子：蜕膜基质细胞与巨噬细胞高表达APOBEC3A——一种可通过诱导病毒DNA超突变强力限制HCMV的胞苷脱氨酶。这一限制因子代表了一种限制病毒在母胎界面复制的强效组织特异性防御机制。
3.1.2 寨卡病毒（ZIKV）
2015–2016年寨卡病毒大流行揭示了前所未有的致畸性，先天性寨卡综合征以严重小头畸形、颅内钙化及其他神经系统异常为特征。与其他黄病毒不同，ZIKV对胎盘与胎儿神经组织表现出显著的嗜性。
细胞嗜性：ZIKV表现出广泛的胎盘细胞嗜性，可感染霍夫鲍尔细胞（胎盘巨噬细胞）、胎盘成纤维细胞、细胞滋养层与内皮细胞。霍夫鲍尔细胞似乎尤为易感，可能充当促进病毒在胎盘内播散的“特洛伊木马”。
分子机制：ZIKV NS5蛋白特异性结合人STAT2并将其靶向蛋白酶体降解，有效破坏人细胞中的I型/III型干扰素应答。这种物种特异性相互作用解释了为何ZIKV在人类中的致病性比STAT2完整的小鼠更为严重。非人灵长类研究证实，无症状母体感染仍可导致胎儿丢失与显著神经病理学改变，凸显了基于症状的筛查方法的局限性。
3.1.3 单纯疱疹病毒（HSV-1/2）
先天性HSV感染虽罕见（约1/3000–1/20000活产儿），但可导致严重播散性疾病、中枢神经系统感染或局限性皮肤、眼与口腔疾病。尽管有抗病毒治疗，新生儿HSV感染仍具有高发病率与死亡率。
胎盘防御：合胞体滋养层对HSV感染显著抵抗，主要归因于缺乏必要的进入受体（nectin-1与HVEM）。然而，绒毛外滋养层表达这些受体并支持生产性感染，为经胎盘播散提供了潜在途径。HSV在感觉神经节建立终身潜伏，妊娠期再激活对分娩期间新生儿传播构成风险。
3.1.4 SARS-CoV-2
COVID-19大流行为胎盘防御提供了自然实验。SARS-CoV-2垂直传播极为罕见（<2%病例），证明了胎盘屏障的高效性。
抵抗的分子基础：合胞体滋养层表达极低水平的SARS-CoV-2主要进入受体ACE2与TMPRSS2，限制了感染发生。单细胞RNA测序研究证实，整个妊娠期滋养层群体中ACE2表达极少。当发生胎盘感染时，组织学常表现为SARS-CoV-2胎盘炎，特征为大量绒毛周围纤维蛋白沉积、慢性组织细胞性绒毛间炎与滋养层坏死。
术语澄清：经胎盘传播与胎盘介导的胎儿损害
解读SARS-CoV-2胎盘病理时需明确区分。经典经胎盘传播——定义为病毒穿透合胞体滋养层屏障、感染绒毛基质或胎儿脉管系统并随后发生胎儿播散——对SARS-CoV-2仍极为罕见，当应用严格的病毒学确认标准（在羊水、新生儿血液或伴胎儿血管受累的胎盘组织中检测到病毒）时，大多数大型队列研究报告的传播率低于2%。然而，无病毒传播的胎盘介导胎儿损害正被越来越多地认为是一种独立的病理实体。在SARS-CoV-2胎盘炎中，组织学特征为大量绒毛周围纤维蛋白沉积、慢性组织细胞性绒毛间炎与滋养层坏死，由此导致的胎盘功能不全——而非直接胎儿感染——似乎是死产与新生儿缺氧缺血性损伤等不良结局的驱动因素。母体SARS-CoV-2感染与这些胎盘病变之间的因果关系得到时间关联及部分病例中合胞体滋养层检测到病毒刺突蛋白的支持，但病毒是直接触发病理还是失调的母体炎症为主要驱动因素仍存在争议。因此，研究人员对SARS-CoV-2谨慎使用“垂直传播”一词，区分已证实的经胎盘感染（罕见）与继发于胎盘病理的间接胎儿损害（不常见但已有充分记录）。这一区分具有重要的临床意义：针对经胎盘感染的干预将聚焦于抗病毒治疗，而胎盘功能不全的管理则侧重于母体氧疗、抗炎药物与分娩时机选择。
3.1.5 其他病毒性病原体
水痘-带状疱疹病毒（VZV）：先天性水痘综合征虽罕见，但可导致肢体发育不全、皮肤瘢痕与神经损伤。胎盘感染引发血管炎与绒毛炎，病毒可能通过受感染白细胞播散至胎儿。
细小病毒B19：因通过P抗原（红细胞糖苷脂）靶向红系祖细胞而导致严重胎儿贫血。非结构蛋白NS1诱导细胞周期阻滞与凋亡，促成胎儿水肿与丢失。
人类免疫缺陷病毒（HIV）：随着抗逆转录病毒治疗的应用，母婴传播已大幅下降。体外研究显示，HIV可通过CD4非依赖性机制感染霍夫鲍尔细胞与滋养层。胎盘巨噬细胞的相对抵抗与辅助受体表达较低及SAMHD1等固有限制因子水平较高相关。
3.2 细菌与寄生虫病原体
3.2.1 单核细胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes）
单核细胞增生李斯特菌是一种革兰阳性胞内细菌，具有显著的胎盘嗜性，是理解细菌垂直传播的模型生物。
分子机制：李斯特菌通过其表面蛋白内化素A（InlA）利用滋养层上的E-钙黏蛋白进入细胞。第二种蛋白内化素B（InlB）激活Met受体（肝细胞生长因子受体），通过PI3-激酶信号传导促进侵袭。InlA与InlB的协同作用实现了高效的滋养层侵袭与胎盘定植。
胎盘病理：由此产生的胎盘微脓肿与强烈中性粒细胞浸润往往是胎儿死亡的直接原因，即使不存在胎儿菌血症。李斯特菌可利用ActA蛋白聚合肌动蛋白，在胎盘组织内直接从细胞到细胞播散。
3.2.2 梅毒螺旋体（Treponema pallidum）
先天性梅毒已出现毁灭性全球复苏，估计全球每年超过70万病例。致病菌梅毒螺旋体是一种螺旋体细菌，无法在体外培养，限制了对其发病机制的研究。
胎盘感染：苍白密螺旋体早在妊娠14周即可突破胎盘，结合宿主细胞外基质成分（包括纤连蛋白与层粘连蛋白）。由此产生的病理主要为免疫介导，特征为密集的淋巴浆细胞性绒毛炎、增殖性血管改变与胎儿血管闭塞性动脉内膜炎，导致胎盘缺血与胎儿死亡。未经治疗的母体梅毒导致不良妊娠结局的比例高达80%。
3.2.3 恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）
胎盘疟疾每年影响流行区约5000万孕妇，造成显著的母体与胎儿发病。
分子发病机制：在胎盘疟疾中，恶性疟原虫感染的红细胞通过寄生虫衍生的变异表面抗原VAR2CSA，黏附至合胞体滋养层表面的硫酸软骨素A（CSA），从而滞留在绒毛间隙。这种黏附具有妊娠特异性，解释了初产妇因缺乏对VAR2CSA免疫力而易感性升高的现象。
病理后果：滞留导致合胞体损伤、绒毛周围纤维蛋白沉积，并募集单核细胞释放促炎细胞因子（TNF-α、IFN-γ、IL-8），损害营养转运并导致胎儿生长受限。
3.2.4 刚地弓形虫（Toxoplasma gondii）
刚地弓形虫是一种专性胞内寄生虫，引起以脑积水、颅内钙化与脉络膜视网膜炎为特征的先天性弓形虫病。
细胞嗜性：刚地弓形虫表现出选择性嗜性：合胞体滋养层高度抵抗，而下层细胞滋养层（CTBs）与侵袭性绒毛外滋养层（EVTs）易感。寄生虫主动侵入宿主细胞并建立特殊的纳虫空泡，避免与溶酶体融合。
宿主操纵：刚地弓形虫从特化细胞器（棒状体与致密颗粒）向宿主细胞质与细胞核分泌大量效应蛋白，劫持宿主信号通路。关键效应蛋白包括组成性激活STAT3与STAT6的ROP16、调节p53与c-Myc活性的GRA16，以及激活p38 MAPK的GRA24。这些效应蛋白促进寄生虫存活、调节免疫应答并促进播散至胎儿组织。
3.2.5 克氏锥虫（Trypanosoma cruzi，恰加斯病）
先天性传播是恰加斯病传播的关键途径，约1–10%的感染孕妇会将克氏锥虫传播给胎儿。
胎盘感染：寄生虫可感染并在滋养层、霍夫鲍尔细胞与内皮细胞内复制。近期证据表明，寄生虫来源的外泌体在发病机制中发挥作用，携带毒力因子诱导滋养层凋亡与促炎细胞因子释放，削弱胎盘屏障。
3.2.6 覆盖深度的说明
研究人员承认，本综述所涵盖病原体的机制讨论深度存在显著差异。这种不平衡反映了可用机制文献与实验模型系统的差异，而非临床重要性的不同。人巨细胞病毒（HCMV）、寨卡病毒（ZIKV）、单核细胞增生李斯特菌与恶性疟原虫已利用滋养层类器官、胎盘外植体与非人灵长类等先进模型进行了广泛研究，使得详细的分子通路解析成为可能。相比之下，单纯疱疹病毒（HSV）、水痘-带状疱疹病毒（VZV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）与细小病毒B19在胎盘感染文献中受到的关注相对较少，研究往往局限于描述性流行病学、病例系列或转化细胞系的体外感染，而非原代滋养层或蜕膜细胞。对于梅毒螺旋体（梅毒），研究因无法在体外培养该生物体而进一步受限。对于克氏锥虫，新兴证据表明寄生虫来源的外泌体在发病机制中发挥作用，但与特征更明确的TORCH病原体相比，机制研究仍然有限。研究人员在可用之处优先保证机制深度，同时对所有TORCH病原体提供全面的临床与流行病学覆盖以确保临床实用性。对特征较不明确病原体的更深入机制探索感兴趣的读者，可参考引用的综述与原始文献，包括Parums（2024）与Megli和Coyne（2022）近期的全面综述。
3.2.7 淋病奈瑟菌（Neisseria gonorrhoeae）与沙眼衣原体（Chlamydia trachomatis）：具有独特围产期发病率的上行病原体
淋病奈瑟菌与沙眼衣原体——虽未在传统TORCH缩写中分类——是导致围产期发病率的重要病因，具有独特的传播动力学与病理机制。与本综述强调的血液性传播病原体不同，淋球菌与衣原体感染主要通过上行感染从下生殖道引起发病，而非经胎盘传播。沙眼衣原体D-K血清型定植于宫颈上皮，建立慢性、常无症状的感染，上行至蜕膜与绒毛羊膜膜。由此产生的慢性蜕膜炎与绒毛羊膜炎——以淋巴浆细胞浸润、浆细胞聚集与绒毛水肿为特征——可诱发未足月胎膜早破（PPROM）与早产，即使无记录的胎儿感染。淋病奈瑟菌产生更急性的炎症反应，其脂寡糖（LOS）触发蜕膜巨噬细胞与滋养层中的TLR4介导的IL-1β、IL-6与TNF-α产生，驱动基质金属蛋白酶（MMP）激活与胎膜弱化。最严重的胎儿后果发生在分娩期间：通过受感染的产道暴露使新生儿面临直接黏膜接种风险，引起新生儿眼炎（淋球菌性或衣原体性结膜炎），严重时可致衣原体性肺炎。两种病原体通过完整胎膜发生先天性传播均极为罕见，使其区别于CMV与刚地弓形虫等经典TORCH病原体。这一区别对预防具有关键意义：产时抗生素预防（如眼部红霉素或聚维酮碘）与产前筛查/治疗仍是预防的基石，而非针对经胎盘传播的干预措施。性传播感染（包括耐抗菌药物淋病）的全球发病率上升，重新引起了研究人员对这些病原体作为不良妊娠结局病因的关注，因此研究人员纳入此讨论以补充传统TORCH框架。
4 胎盘感染研究中的组学革命
高通量技术的整合为母胎界面的感染发病机制提供了前所未有的系统水平视角。
4.1 基于质谱的蛋白质组学
4.1.1 宿主-病原体蛋白互作图谱
亲和纯化偶联质谱（AP-MS）与邻近依赖性生物素化（BioID）已绘制出全面的病毒与寄生虫互作组。这些研究已鉴定出数百种与病毒蛋白相互作用的人类蛋白，揭示了被劫持的参与脂质代谢、RNA加工与囊泡运输的宿主通路。对于ZIKV，蛋白质组学研究显示NS5与超过50种宿主蛋白相互作用，其中许多参与干扰素信号传导与RNA代谢。对于HCMV，BioID方法鉴定出UL144与TRAF6的相互作用，调节NF-κB信号传导与免疫逃逸。
4.1.2 定量时间蛋白质组学
细胞培养氨基酸稳定同位素标记（SILAC）与串联质量标签（TMT）技术已实现感染过程中宿主蛋白质组与磷酸化蛋白质组的动态变化定量。这些方法揭示了病原体如何依次重编程细胞机制，从初始进入与复制到病毒组装与释放后期阶段。
4.1.3 用于生物标志物发现的临床蛋白质组学
羊水与母体血浆的蛋白质组学分析已鉴定出与先天性感染及不良结局相关的特征性蛋白组合。羊水中的独特蛋白特征可将ZIKV相关小头畸形病例与未感染对照区分开，参与神经发育（NCAM1、L1CAM）与炎症（IL-6、MCP-1）的蛋白丰度存在差异。类似地，胎盘来源细胞外囊泡的蛋白质组学分析已鉴定出用于预测CMV传播与胎儿损伤的候选生物标志物。
4.2 单细胞与空间多组学
4.2.1 单细胞RNA测序
单细胞RNA测序以前所未有的分辨率编目了蜕膜与胎盘的细胞多样性，鉴定出稀有细胞类型及单个细胞群中的病原体特异性转录应答。
4.2.2 案例研究：组学技术如何变革机制理解？
案例研究1：单细胞转录组学揭示霍夫鲍尔细胞是ZIKV储库。在scRNA-seq应用之前，霍夫鲍尔细胞（胎儿来源的胎盘巨噬细胞）主要被理解为具有免疫调节功能的吞噬哨兵。ZIKV感染的胎盘绒毛scRNA-seq显示，霍夫鲍尔细胞在感染后上调独特的转录程序——富集于病毒进入（AXL、TIM-1）、炎症信号传导（NF-κB靶标、IL-6、TNF-α）与抗病毒限制（IFITMs、ISG15）相关基因——而邻近滋养层主要表现为应激应答与凋亡特征。这一机制见解解释了为何霍夫鲍尔细胞支持生产性感染并可能充当病毒播散的“特洛伊木马”，而滋养层通过细胞死亡启动终末防御。
案例研究2：蛋白质组互作图谱确定ZIKV NS5-STAT2界面是物种特异性限制点。从受感染人类细胞中通过AP-MS纯化ZIKV NS5，显示其优先结合STAT2——I型/III型干扰素信号传导的主调节因子。机制跟进研究表明，NS5将人STAT2（而非小鼠STAT2）靶向蛋白酶体降解，解释了为何ZIKV在人类中的致病性比STAT2敲除小鼠更为严重。这一发现直接修订了领域对ZIKV宿主范围的理解，并为人类化小鼠模型的开发提供了信息。
案例研究3：空间转录组学绘制CMV感染胎盘中的易感与抵抗生态位。将空间转录组学（Visium）应用于确诊先天性CMV病例的胎盘切片，显示病毒转录本几乎仅定位于表达PDGFRα（CMV进入受体）的绒毛外滋养层簇，而合胞体滋养层区域显示干扰素刺激基因（ISGs）——包括ISG15、OAS1与MX1——的富集。这种空间分辨率证明，抵抗与易感性在胎盘中并不均匀，而是反映了局部受体表达与预先存在的抗病毒状态，为理解为何部分胎盘传播CMV而其他则不传播提供了机制框架。
scRNA-seq研究的关键发现包括：
- 1.
dNK细胞的异质性：已鉴定出4种不同的dNK亚群，dNK1（促血管生成，IL-8hi、VEGFhi）、dNK2（免疫调节，IFNGhi、GZMKhi）、dNK3（趋化因子产生，CCL3hi、XCL1hi）与增殖性dNK4（MKI67+）群体表现出不同的转录谱与功能。
- 2.
病原体特异性应答：感染胎盘细胞的scRNA-seq显示病原体特异性转录特征，ZIKV诱导霍夫鲍尔细胞产生不同于滋养层的应答（前者富集抗病毒与炎症基因，后者富集应激应答与凋亡基因）。
- 3.
稀有细胞类型鉴定：已在母胎界面鉴定并表征了稀有细胞群，包括固有淋巴样细胞（ILC1、ILC2、ILC3）与树突状细胞亚群（CD1c+常规DCs、CD141+交叉提呈DCs）。
4.2.3 空间转录组学
空间转录组学技术（如Visium、MERFISH）保留了组织结构背景，能够在完整组织切片内绘制基因表达图谱。这些方法已用于绘制病毒RNA在胎盘病变内的空间分布、将病原体存在与局部免疫活化相关联、鉴定免疫排斥区与病毒复制位点，以及表征感染灶的细胞微环境。
4.2.4 多组学整合与人工智能
整合来自蛋白质组学、转录组学、表观基因组学（ATAC-seq）与代谢组学的数据集，可提供胎盘病理的整体视角。对并发症妊娠胎盘的整合分析已将持续染色质可及性改变与炎症及应激通路持续转录与蛋白质组失调相关联。整合多模态数据的机器学习框架——包括母体血浆游离DNA甲基化、蛋白质组学特征与临床参数——在实现严重先天性感染结局预测方面已达到高准确度，推动该领域迈向精准产前保健。
4.3 新兴技术
4.3.1 类器官与胎盘芯片模型
包括滋养层类器官与微流控“胎盘芯片”在内的先进体外模型，可在受控条件下进行机制研究。源自原代细胞滋养层的滋养层类器官重现了胎盘发育的关键特征，包括激素产生（hCG、hPL）、合胞体化能力与微绒毛结构，并可被病原体感染以研究宿主-病原体相互作用。包含母体与胎儿血管通道及中间滋养层层的胎盘芯片，可在生理流动条件下实时研究屏障功能。
4.3.2 基于CRISPR的功能筛选
滋养层细胞系与类器官中的全基因组CRISPR筛选，能够无偏倚地鉴定病原体感染所需的宿主因子或限制病毒复制的宿主因子。这些筛选已鉴定出新的限制因子（如ZIKV的IFITMs、HCMV的APOBEC3A）与依赖因子（如HCMV的PDGFRα、ZIKV的AXL），这些因子代表了潜在的治疗靶点。
5 转化意义与未来方向
5.1 诊断应用
多组学技术的整合正在加速先天性感染精准诊断的开发：
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无创产前检测：分析母体血液中的游离DNA与RNA可检测病原体序列与宿主应答特征，实现早期诊断。数字微滴PCR与下一代测序方法已达到足以检测母体血浆中低丰度病原体核酸的灵敏度。
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生物标志物组合：母体血浆、羊水与胎盘来源细胞外囊泡中的
