《Frontiers in Oncology》：The gastrin-releasing peptide receptor in oncology: a comprehensive review of recent advances in targeted radionuclide theranostics
胃泌素释放肽受体（GRPR）在前列腺癌、乳腺癌、肺癌及胃肠道间质瘤等多种恶性肿瘤中异常表达，是分子影像与靶向放射性核素治疗的重要靶点。近年来，放射性配体设计、放射性核素选择及诊疗一体化理念的进展，显著推动了GRPR介导的核医学肿瘤应用发展。本综述系统总结了GRPR靶向放射性配体在肿瘤成像与放射性配体治疗（RLT）中的最新进展，重点阐述其在不同肿瘤类型中的生物学依据、代表性示踪剂、临床效用及主要局限性。总体而言，GRPR靶向成像在前列腺癌、雌激素受体阳性乳腺癌及部分胃肠道间质瘤中已显示出良好诊断价值，可补充现有成像模式。在治疗层面，高稳定性拮抗剂开发、代谢保护策略及新型治疗用放射性核素的探索，正推动GRPR靶向RLT向更高治疗指数与更强转化潜力方向发展。然而，该领域仍面临受体异质性、正常组织生理性摄取、药代动力学优化、双靶构建体复杂性及高质量前瞻性临床证据不足等挑战。未来进展将依赖于配体工程、双靶策略、个体化剂量测定，以及将成像疗效评估整合至闭环精准诊疗框架中。
1 引言
癌症仍是全球健康的重大挑战，2022年全球新发癌症病例近2000万例，癌症相关死亡约970万例，预计2050年全球疾病负担将显著上升。尽管手术、放疗、化疗、靶向治疗及免疫治疗已取得显著进展，但癌症相关死亡率仍居高不下，反映出早期精准分型、风险分层及异质性疾病治疗仍存在局限。在此背景下，基于受体的靶向策略因可选择性识别肿瘤相关细胞表面生物标志物，成为支持精准成像与靶向递送的研究热点。胃泌素释放肽受体（GRPR，又称蛙皮素受体亚型2/BB2）属于蛙皮素受体家族及A类G蛋白偶联受体（GPCR）超家族，生理状态下参与调节胃肠动力、胃酸分泌、平滑肌收缩及胰酶释放；而其异常激活可通过调控ERK、JNK、p38、NF-κB及Rho相关 cascade等下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖、存活、血管生成、侵袭及转移潜能。重要的是，GRPR在前列腺癌、乳腺癌、肺癌及胃肠道间质瘤（GIST）等多种实体恶性肿瘤中过表达，使其成为核肿瘤学中极具吸引力的分子靶点。与CT、MRI等传统解剖成像相比，GRPR靶向成像可在受体水平提供生物学相关信息，有望提升受体阳性病灶的检出率，尤其在分子异质性背景下更具优势。同时，GRPR导向的放射性配体治疗（RLT）的发展已将该靶点的临床意义从单纯诊断扩展至“可视化-患者筛选-剂量测定-治疗”的一体化范式。基于此，GRPR介导的诊疗一体化策略已成为核肿瘤学与精准肿瘤治疗的研究热点。本综述系统总结了GRPR靶向放射性配体在肿瘤成像与RLT中的最新研究进展，重点梳理其在不同肿瘤类型中的应用基础、临床潜力及主要局限性，并进一步探讨配体设计、放射性核素选择、受体异质性及临床转化等关键问题，旨在为高效GRPR靶向放射性药物的后续开发及精准医学应用提供理论基础与研究思路。除肿瘤领域外，GRP/GRPR信号还参与胃肠发育与组织稳态，并在脊髓痒觉传导中发挥关键作用，其失调还与炎症、纤维化、心血管及神经系统疾病等非肿瘤疾病相关，这为GRPR配体设计、安全性评价及非肿瘤领域应用拓展提供了更广阔的视角。
2 GRPR在一些肿瘤中的表达与诊断
GRPR在肿瘤中的过表达使其可支持多种肿瘤类型的受体靶向分子成像与放射性核素诊疗一体化。表1汇总了不同癌种中GRPR靶向成像的代表性应用场景、优势及局限性，下文将分别在前列腺癌、乳腺癌、肺癌及GIST中展开论述。
2.1 前列腺癌
经直肠超声引导前列腺穿刺活检（TRUS-biopsy）是前列腺癌诊断的传统金标准，但其“盲采样”特性难以覆盖肿瘤空间异质性，临床显著性前列腺癌（csPCa）漏诊误分层率达18%，非临床显著性前列腺癌（ncsPCa）达32%，且存在脓毒症等严重并发症风险。多参数磁共振成像（mpMRI）对csPCa敏感性较高，可减少不必要活检，但对前列腺内小体积低负荷病灶检出能力不足，且诊断效能高度依赖图像质量与阅片者经验，csPCa漏诊误诊率最高可达35%。靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的68Ga-PSMA-11 PET/CT及PET/MRI在总体敏感性与特异性上优于mpMRI，但对低级别肿瘤及部分异质性病灶的检出能力仍有限，存在假阴性风险。单一诊断模式难以完全覆盖前列腺癌的分子与生物学异质性，亟需新型分子成像靶点作为补充。
GRPR靶向分子成像逐渐发展为研究热点，有望弥补PSMA靶向成像在特定场景下的局限，尤其适用于PSMA低表达、异质性明显或PSMA靶向治疗耐药的病灶识别。RM26作为适用于SPECT、PET成像及靶向治疗的GRPR拮抗剂，其68Ga、55/57Co、111In标记变体均表现出高受体亲和力，在GRPR阳性肿瘤中摄取显著，且在GRPR阴性器官中蓄积低、循环清除快，具备良好的药代动力学基础。66Ga标记的[66Ga]Ga-NOTA-PEG2-RM26在微PET/MR中可清晰显示GRPR阳性异种移植瘤，证实连接子与螯合系统优化可进一步提升局部前列腺病灶的成像对比度。Dar作为一种具有丰富供体位点与可调空间结构的新型双功能螯合剂（BFC），可与68Ga、177Lu、89Zr等多种放射性金属稳定配位，为GRPR探针的诊疗一体化开发提供更高灵活性。[68Ga]Ga-Dar-C5-P2-RM26与[68Ga]Ga-Dar-P2-RM26在PC-3异种移植小鼠PET/CT中显示出优于[68Ga]Ga-DOTA-P2-RM26的肿瘤特异性摄取，表明GRPR探针的成像性能不仅取决于配体本身，还与螯合剂结构、间隔子设计及整体分子构型密切相关。
基于GRPR拮抗剂RM2的探针同样具备较强临床转化潜力，68Ga-RM2 PET/CT在新诊断前列腺癌患者中阳性率高达98%；111In与68Ga标记的RM2在PC-3与LNCaP异种移植模型中均表现出显著肿瘤特异性摄取、高GRPR亲和力与选择性。但需注意，GRPR在部分良性前列腺组织与良性前列腺增生（BPH）组织中也有表达，单独依赖RM2等GRPR探针诊断存在一定假阳性风险，因此现阶段RM2更适合作为PSMA或mpMRI的补充工具，而非独立替代现有成像模式。
GRPR靶向成像在前列腺癌治疗后生化复发（BCR）中的应用同样值得关注。常规成像对低PSA水平或低肿瘤负荷的BCR患者敏感性有限，前瞻性II期头对头PET/MRI研究显示，GRPR靶向探针在敏感性（85.7% vs 71.4%）、准确性（88.9% vs 77.8%）及阴性预测值（83.3% vs 50.0%）上均优于PSMA靶向探针，还可额外检出6例患者共14个PSMA探针漏诊的病灶，且病灶摄取强度更高，提示其在特定BCR场景中可提供增量诊断价值。但该结果仍需谨慎解读，样本量较小、患者间异质性大及部分病灶缺乏统一病理验证是其主要局限，未来需更大样本的前瞻性多中心研究，并根据PSA水平、既往治疗史、激素状态及病灶类型进行亚组分层，明确最可能获益的人群。
除配体结构外，放射性核素选择也是影响GRPR探针临床应用的关键因素。44Sc半衰期约4小时，长于68Ga的约68分钟，成像物理性能良好，可改善给药适应性与成像时间窗。[44Sc]Sc-NODAGA-AMBA与[68Ga]Ga-NODAGA-AMBA均可实现特异性GRPR结合与肿瘤可视化，且前者体外稳定性更优，肿瘤靶向能力与后者相当，背景信号更低，为GRPR成像优化提供了核素替换的新路径。
针对前列腺癌中PSMA与GRPR表达的显著异质性，双特异异二聚体成为近年研究焦点。共价连接PSMA配体PSMA-617与GRPR拮抗剂RM2的双特异异二聚体化合物3，体外亲和力与单体相当，细胞结合与内化能力更优，分子对接模拟证实其可同时识别PSMA与GRPR；体内分布实验显示[68Ga]Ga-3可同时靶向PSMA阳性与GRPR阳性肿瘤，较单体具有更高肿瘤摄取、更快血液清除及更低肾脏摄取。基于DUPA与RM26的短肽异二聚体NOTA-DUPA-RM26经111In与68Ga标记后，虽对单一靶点的体外亲和力略低于单体，但仍可实现体内双特异靶向，兼具快速血液清除、良好肿瘤摄取与极低肾脏蓄积。此类研究证实双特异异二聚体在应对前列腺癌分子异质性方面潜力显著，但结构复杂、合成放大难度大、药代动力学优化窗口窄及临床安全性证据不足仍是主要挑战，未来需围绕连接子长度、电荷分布、亲疏水平衡及核素兼容性开展系统优化，并结合标准化剂量测定与毒理学研究推进临床转化。
需强调的是，GRPR靶向成像仍有其局限性：GRPR表达受雄激素轴调控，雄激素剥夺治疗（ADT）可显著改变前列腺癌组织中GRPR的表达水平，影响成像结果的稳定性与可解释性；同时GRPR并非恶性组织独有，其在良性前列腺组织与BPH中的表达会降低特异性，增加假阳性风险。头对头临床研究显示，68Ga-RM2与68Ga-PSMA-11 PET检测前列腺癌的敏感性相当，均高于mpMRI，但特异性以mpMRI最高，其次为68Ga-PSMA-11，68Ga-RM2略低，提示GRPR成像更擅长“病灶检出”，但在“良恶性鉴别”中需谨慎解读。因此GRPR的合理定位应为PSMA的补充而非替代，现有研究证实GRPR与PSMA表达在一定程度上相互独立，双示踪剂或双靶策略可在不增加csPCa漏诊率的前提下提高总体检出率，减少不必要活检。整合GRPR与PSMA双示踪剂PET/CT可将不必要活检比例降低约52.7%，双示踪剂检出率可达约77.4%。
未来GRPR研究的核心不再是“成像是否可行”，而是“如何规范图像解读并将GRPR靶向PET整合入临床决策路径”。基于前列腺癌分子成像标准化评估框架改良的GRPR靶向PET解读标准mPROMISE，已将GRPR表达评估与前列腺床（T）、淋巴结（N）、骨骼（Mb）及其他器官（Mc）的疾病定位相结合，在回顾性评估中显示出几乎完美的解读者间一致性，为其临床应用提供了标准化框架。未来多中心研究应同步推进探针性能优化、成像采集参数与定量分析方法统一、解读标准规范化，并将GRPR成像与PSMA、mpMRI及临床病理参数系统整合，建立基于分子表型的联合诊断模型，最终推动GRPR靶向成像从研究工具转化为前列腺癌精准诊疗的常规组成部分。
2.2 乳腺癌
乳腺X线摄影是当前乳腺癌筛查中最成熟且应用最广的技术，但其诊断效能受乳腺密度、组织背景及个体差异影响显著，存在一定的假阳性比例，易导致额外影像学检查、短期随访甚至不必要的空心针活检，增加患者心理负担、医疗成本并降低后续筛查依从性，在纤维腺体成分丰富或图像重叠明显的乳腺中尤为突出。对于致密型乳腺、乳房植入物及部分接受激素替代治疗的女性，乳腺X线摄影的敏感性进一步降低，主要受高密度纤维腺体组织对肿瘤的“遮蔽效应”影响，因此其阴性结果无法完全排除肿瘤存在，这也构成了分子成像技术发展的临床背景。
乳腺MRI凭借优异的软组织分辨率与动态对比增强能力，在乳腺癌检出上总体敏感性约90%，特异性约72%，呈现“高敏感性但相对低特异性”的特征，在检出额外病灶、评估病变范围及对致密乳腺的补充筛查中具有独特优势，但也易产生更多可疑强化病灶与假阳性结果；同时成本高、检查时间长、对设备及阅片者经验要求严格、并非适用于所有患者，使其仍无法独立承担普适性精准分层的任务。乳腺癌成像当前的核心挑战并非“能否检出更多病灶”，而是“在维持可接受特异性的前提下提高敏感性”，这也解释了为何靶向分子成像（尤其是可反映肿瘤生物学特征的受体成像）逐渐成为乳腺癌精准诊断的重要补充方向。
在众多候选分子靶点中，GRPR因在乳腺癌（尤其是雌激素受体（ER）阳性/管腔亚型）中频繁表达而受到广泛关注。一项纳入1432例原发性乳腺癌的大样本免疫组化研究显示，GRPR表达与ER阳性等有利生物学特征密切相关；另一项研究也证实GRPR mRNA高表达与ESR1阳性肿瘤显著相关，且原发灶与配对转移灶中GRPR表达基本保留，提示其在原发与转移场景中均具适用性。这些生物学关联也得到了体内成像研究的支持：PET阳性的原发性乳腺癌均为ER与PR阳性，且ER表达是示踪剂摄取的唯一独立预测因子；另有研究显示PET/CT阳性率及肿瘤摄取强度与ER表达显著相关。这些研究的核心价值并非证明GRPR优于FDG，而是证实GRPR成像可反映与FDG代谢互补的不同肿瘤生物学特征，为乳腺癌亚型的分层诊断提供新路径。需注意，现有研究样本量较小，主要基于离体样本与有限的术前成像比较，不足以直接界定其临床适应证；且GRPR在乳腺癌中的高表达率为62%–96%，更常见于ER阳性肿瘤及淋巴结/远处转移灶，这种“高表达但非普遍均一表达”的特征提示GRPR适合作为分层成像靶点，而非所有乳腺癌亚型的通用标志物。
在临床前探针开发中，55Co-DOTA-RM26在ER阳性乳腺癌模型中可实现特异性靶向，体内研究显示肿瘤-背景比随时间推移改善，延迟成像时PET图像中肿瘤显示更清晰，半衰期更长的55Co有助于优化成像时间窗与对比度。与68Ga-NOTA-RM26相比，55Co标记探针在类似模型中表现出更有利的成像性能，凸显了核素选择对成像可行性与最佳成像时机的影响。此类研究的意义在于为后续诊疗一体化开发提供了放射化学基础，但其证据仍来自小鼠模型，不同模型的GRPR表达密度差异显著，外推至人类需谨慎；未来更应推进统一模型与标准化肽剂量的头对头比较，并将成像终点与实际治疗相关终点关联，而非仅关注每克注射活性百分比（%IA/g）或标准化摄取值（SUV）。
临床转化层面，首项针对ER/PR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌的前瞻性人体研究纳入7例完成全部计划检查的患者，示踪剂总体耐受性良好，无严重不良事件，剂量测定显示全身有效剂量约1.9 mSv/200 MBq，支持其临床可行性。诊断层面，5例患者检出可识别的转移灶；在浸润性小叶癌亚型中，GRPR靶向探针摄取高于FDG，且1例FDG漏诊的广泛转移灶被GRPR探针成功检出。这一首次人体研究结果具有生物学合理性，因为GRPR在ER阳性/管腔型乳腺癌中高表达，且转移灶中RM2结合仍可保留。该研究的核心价值在于首次验证了GRPR靶向PET在选择性人类乳腺癌人群中的临床潜力，尤其适用于FDG亲和力较低的管腔/小叶肿瘤，同时也提出了与47Sc进行诊疗配对的可能性。但其局限性同样突出：样本量极小、患者异质性大、GRPR免疫组化结果与成像不完全一致，且试验主要设计为可行性评估而非诊断效能验证；未来研究应优先扩大ER阳性/HER2阴性转移性队列，验证其在浸润性小叶癌、骨主导疾病及FDG阴性病灶中的优势是否可重复，并明确成像结果与GRPR表达的相关性，以及铜基诊疗一体化能否超越概念验证阶段。
在诊疗用放射性核素系统中，47Sc因半衰期约3.35天、发射159 keV γ射线，兼具治疗潜力与SPECT伴随成像能力，被视为有吸引力的诊疗核素。GRPR靶向诊疗对44Sc/47Sc-LF1在T47D乳腺癌异种移植小鼠中的生物分布与成像性能评估显示，尽管T47D细胞的GRPR表达水平低于经典PC-3模型，[47Sc]Sc-LF1仍可在给药后4小时达到约6.1%IA/g的清晰特异性肿瘤摄取，并实现高对比度SPECT/CT成像，提示该探针无需依赖极高GRPR表达即可发挥成像价值，也可能适用于中度GRPR表达的肿瘤。更重要的是，该探针与依维莫司联合应用时显示出潜在协同效应，提示GRPR靶向放疗未来可与分子靶向药物联合优化。但目前该领域仍以临床前验证为主，乳腺癌模型中的真实治疗数据匮乏；未来需进一步明确47Sc相较于177Lu等其他治疗用核素的剂量学优势、组织毒性特征及最佳给药方案，避免因“核素新颖性”而高估其实际转化速度。
鉴于乳腺癌显著的分子异质性，单一受体靶点往往不足以覆盖所有病灶，靶向双分子靶点的双特异异二聚体成为近年重要研究方向。GRPR与整合素αvβ3分别反映乳腺癌肿瘤细胞增殖分化与肿瘤血管生成、侵袭转移等不同生物学过程，将两者整合至单一探针中有望扩大病灶覆盖范围、降低假阴性率，尤其适用于受体表达异质性的病灶。一项纳入22例乳腺癌患者的前瞻性研究显示，靶向GRPR与整合素αvβ3的双特异探针68Ga-BBN-RGD可特异性可视化原发肿瘤与淋巴结、骨、肺等多种转移灶，其原发肿瘤与骨转移的SUVmax显著高于单靶GRPR探针68Ga-BBN，且总体检出的病灶更多，额外检出3个原发灶、5个淋巴结转移灶、4个骨转移灶及2个肺转移灶。这些结果共同表明，双靶策略不仅可提高摄取强度，还能扩大病灶覆盖范围，尤其可解决单靶成像的受体异质性局限。但该研究也存在固有局限：样本量仍较小，且缺乏严格随机化设计，选择偏倚无法完全排除；双特异探针增强信号强度的机制（源于双受体协同结合还是单纯叠加效应）仍需更深入的分子与细胞实验验证。
在此基础上，靶向αvβ3与GRPR的异二聚体LNC1015（NOTA-RGD-RM26-03）经68Ga标记后完成了临床前与初步临床评估，结果显示[68Ga]Ga-LNC1015在体外与体内均表现出良好的结合特异性与稳定性，肿瘤摄取与滞留优于相应单体探针；初步临床研究中，其原发肿瘤与转移灶的摄取及肿瘤-背景比均显著高于18F-FDG PET/CT，实现了更高的病灶检出率与更精确的肿瘤勾画。该研究的意义在于将“双靶优于单靶”的证据从早期的BBN-RGD推进至基于RM26的下一代探针，同时显示出更低的肝脏摄取与更优的药代动力学特征。但需强调，现有证据仅支持其“初步临床可行性”，而非“已确立的首选方案”，这主要源于入组患者数量有限、成熟结局数据缺失，且缺乏与FES、HER2靶向示踪剂等更贴合乳腺癌分子分型的示踪剂的系统比较；未来需在明确受体表达谱的前提下，比较双靶探针与单靶探针及标准成像路径的增量价值，明确其是否真正改变分期、穿刺策略或治疗决策。
总体而言，GRPR靶向成像在乳腺癌中的最大潜力主要体现在ER阳性/HER2阴性亚型、低FDG亲和力、浸润性小叶癌、骨转移倾向及分子异质性突出等临床场景。基于现有证据，GRPR靶向成像并非传统成像模式的简单替代，而是连接“病理分型”与“全身分子分布”的桥梁：不仅有助于弥补乳腺X线摄影与MRI在特异性或可及性上的局限，还可能填补18F-FDG PET在低代谢管腔肿瘤中的盲区。但需客观认识到，该领域仍处于从“概念验证”向“临床证据积累”过渡的阶段，当前主要瓶颈包括样本量普遍偏小、乳腺癌亚型分层不足、GRPR表达异质性、月经周期/内分泌状态对正常乳腺摄取的影响、缺乏统一的定量阈值与解读标准，以及真正以临床决策改变与患者结局为终点的前瞻性研究匮乏。未来GRPR靶向成像的最合理发展路径不应孤立追求“更高SUV值”或“新颖核素”，而应围绕三个核心问题展开：明确哪些乳腺癌分子亚群最适合GRPR成像；界定GRPR成像与FDG、FES、HER2靶向成像及MRI之间的互补边界；从单靶诊断推进至双靶分层与诊疗一体化验证。只有在这三方面取得实质进展，GRPR靶向成像才能真正融入乳腺癌的精准诊疗流程，而非仅停留在有前景的研究工具阶段。
2.3 肺癌
肺癌仍是全球疾病负担最重的恶性肿瘤之一，早期准确分期直接关系到治疗策略选择与患者预后。2022年全球新发肺癌病例约248万例，癌症相关死亡约182万例，均居全球恶性肿瘤前列；亚洲约占全球新发病例与死亡的63%，提示该地区在肺癌防控与精准诊疗方面面临尤为突出的临床需求。目前18F-FDG PET/CT仍是肺癌（尤其是非小细胞肺癌（NSCLC））诊断、分期及疗效评估最常用的分子成像工具，已广泛应用于胸部良恶性病变的鉴别诊断。但18F-FDG本质上是葡萄糖代谢示踪剂而非肿瘤特异性探针，对增殖缓慢、代谢活性低的肿瘤敏感性可能下降；同时感染、炎症及肉芽肿性病变中也常观察到高摄取，导致假阳性并限制其在复杂肺部病变中的特异性，因此开发能更直接反映肿瘤生物学表型、提升炎癌鉴别能力的新型靶向成像剂具有明确临床价值。
在此背景下，GRPR因在肺癌中异常表达而成为有前景的靶点。大样本肺癌组织免疫组化分析显示，NSCLC中GRPR表达率约62.5%，小细胞肺癌（SCLC）中约52.6%，两亚型间无显著差异，且强GRPR表达更易见于晚期病例（尤其是肺腺癌），为GRPR作为分子成像靶点及相关于疾病进展的关联提供了组织学依据。机制层面，GRPR激活可通过活性氧（ROS）依赖性方式诱导神经调节蛋白-1（NRG-1）分泌并反式激活HER4，最终通过MAPK通路而非PI3K/AKT通路促进NSCLC细胞增殖，强化了GRPR在肺癌生物学中的功能意义，为其作为诊疗靶点提供了机制基础。但这两类研究的局限性同样明显：前者主要基于存档组织样本，不足以说明体内成像可行性、受体可及性及受体表达的时空异质性；后者主要聚焦体外与机制研究，无法直接证明GRPR阻断或示踪在临床诊疗中的净获益，现阶段GRPR在肺癌中的价值应理解为具备充分生物学合理性但尚未充分临床验证的潜在靶点。
鉴于肺癌显著的分子异质性，单一受体靶点往往不足以覆盖所有病灶，凸显了双靶向策略的重要性。整合素αvβ3参与肺癌血管生成、侵袭与转移，GRPR主要反映肿瘤细胞表型，两者联合在理论上具有很强互补性。靶向整合素αvβ3与GRPR的双特异异二聚体探针Glu-c(RGDyK)-bombesin经HYNIC螯合99mTc后得到99mTc-RGD-BBN，在Lewis肺癌皮下异种移植、肺转移及炎-瘤双模型中开展的细胞结合、体内分布、平面γ成像及小动物SPECT/CT系统评估显示，该探针在体外与体内均可实现双特异靶向，且炎性灶摄取显著低于18F-FDG，在区分肿瘤与炎症方面特异性更高，同时可清晰显示原发性肺癌病灶与肺转移灶。该研究的核心意义在于为解决肺部“炎癌鉴别”的临床挑战提供了可行路径，并验证了GRPR与αvβ3双靶设计可部分克服单靶表达异质性的问题。但该研究仍属典型的临床前概念验证：Lewis肺癌模型与人类肺癌在受体谱、肿瘤微环境及炎症背景上存在差异，SPECT在空间分辨率与定量能力上也落后于PET；此外，探针在胰腺等高生理性GRPR表达器官中摄取较高，提示潜在的背景干扰仍需优化。未来更应将此类双特异构建体转化至PET核素平台，并在临床队列中与18F-FDG、68Ga-FAPI等更成熟的示踪剂开展头对头比较，验证其在孤立性肺结节及复杂炎症病灶中的真实增量价值。
除GRPR/αvβ3双靶策略外，GRPR与叶酸受体α（FRα）的联合靶向也颇具吸引力。FRα作为与高亲和力叶酸转运相关的膜蛋白，在部分NSCLC（尤其是肺腺癌）中上调，成为潜在的诊疗靶点；同时金纳米颗粒与PAMAM树状大分子因高可修饰性、多模态成像能力及优异负载能力，近年被广泛用于肿瘤纳米诊疗平台的构建。以第4代PAMAM树状大分子为支架、树状大分子内包裹金纳米材料并偶联蛙皮素（靶向GRPR）、叶酸（靶向FRα）及DOTA螯合剂的177Lu标记复合纳米平台177Lu@DenAuNMs-bombesin-folate，研究显示其放射化学纯度高、稳定性良好，体外细胞摄取显著且具特异性，荷瘤小鼠中肿瘤滞留与成像对比度优异。这项工作的核心价值在于其超越了“单纯成像”，转向了集成双受体靶向、SPECT成像、放射性配体治疗及纳米材料光学性质的一体化诊疗设计。但此类纳米系统距离临床转化仍较远，主要局限包括：FRα在肺癌中的表达存在组织学与个体间异质性，该策略并非适用于所有肺癌患者；纳米材料的网状内皮系统（RES）摄取、长期体内滞留、代谢清除途径及潜在免疫毒性仍需更全面评估；多组分复合系统在GMP生产、一致性控制及监管审批上也显著复杂于小分子肽探针。该研究的更大意义在于“展示平台化设计的潜力”，而非表明其已具备近期临床应用条件；未来提升转化前景应优先简化结构、明确主导靶向机制、优化药代动力学特征，并在更贴近临床的原位肺癌与转移模型中验证疗效与安全性。
总体而言，GRPR靶向策略在肺癌中的优势主要体现在两方面：一是作为受体型靶点，GRPR理论上比18F-FDG更接近“肿瘤特异性”成像，有望提升良恶性病变的鉴别能力；二是GRPR易于与αvβ3、FRα等其他靶点组合构建双特异或多功能探针，更好地应对肺癌的显著分子异质性。但该领域目前仍面临共性短板：首先，临床证据显著不足，多数研究处于体外或动物模型阶段，缺乏面向真实临床问题的大样本前瞻性研究；其次，受体表达异质性尚未完全量化，不同肺癌亚型、分期、治疗状态乃至同一患者不同病灶间的GRPR表达差异可能影响探针的诊断稳定性；第三，许多早期研究仍采用基于蛙皮素的激动剂构型，而近年GRPR放射性药物研究普遍倾向于拮抗剂，因其通常具有更优的药代动力学特征与安全性，提示未来肺癌探针优化也应更多借鉴“拮抗剂优先”的设计原则；第四，多数现有研究以“成像可行性”为终点，而真正决定临床价值的是其能否改变分期判断、减少不必要活检、提升炎癌鉴别准确性，或优化放疗与系统治疗决策。
综上，GRPR靶向分子成像为肺癌的精准诊疗提供了具有生物学合理性的新方向。GRPR的组织学与机制研究为其作为肺癌潜在诊疗靶点奠定了组织与机制基础；99mTc-RGD-BBN的研究展示了双特异靶向策略在提升肺癌炎癌鉴别能力方面的潜力；177Lu@DenAuNMs-bombesin-folate平台则进一步拓展了GRPR在集成纳米诊疗中的应用边界。我们认为，GRPR在肺癌中的真正突破并非取代18F-FDG，而是服务于18F-FDG不足的场景——如炎症背景复杂的肺部病变、代谢活性低但受体表达高的肿瘤，以及需要多靶联合表征的异质性病灶。未来研究应聚焦三个关键方向：开展以病理金标准为参照的头对头临床研究，明确GRPR探针相对于18F-FDG的增量价值；加强患者分层，识别最适合GRPR成像的组织学亚型与分子亚群；逐步从“概念复杂但转化困难”的多组分系统转向“结构更简单、机制更清晰、工艺可控”的临床候选探针。只有在这些关键领域取得实质进展，GRPR靶向成像才能真正从有前景的实验工具发展为肺癌精准医学中的临床应用。
2.4 胃肠道间质瘤
胃肠道间质瘤（GIST）是最常见的胃肠道间叶源性肿瘤，一般认为起源于Cajal间质细胞或其前体细胞。分子水平上，GIST并非单一疾病，而是由不同驱动事件定义的异质性肿瘤群：KIT突变与PDGFRA突变亚型占大多数，其余包括琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型、1型神经纤维瘤病（NF1）相关型、BRAF突变型及少数其他罕见亚型。这种分子分层不仅决定肿瘤生物学行为，也直接影响靶向治疗敏感性与成像表现。临床上，多数GIST初诊时为局限性病变，但高危患者与耐药患者中复发、腹膜播散及远处转移并不少见，构成显著临床挑战。CT与MRI仍是初始诊断与随访的基础成像工具，但对小的胃壁内病变、早期腹膜种植灶及治疗后的残留活性病灶的检出能力仍有限；18F-FDG PET/CT虽有助于分期与疗效评估，但本质上反映的是葡萄糖代谢而非GIST特异性生物学特征，其特异性受炎症、治疗反应模式及肿瘤代谢异质性影响。因此，开发更贴合GIST分子表型的无创成像策略具有明确的临床必要性。
在此背景下，GRPR成为有前景的新靶点。早期受体放射自显影研究已显示原发与转移GIST中GRPR表达频率较高，为后续靶向成像与诊疗研究奠定了基础；随后的体外研究进一步证实，GRPR相关肽可在GIST细胞系中实现显著且特异的结合，且其受体结合与内化特征在偶联放射性核素后仍总体稳定。这些发现的意义在于证实GRPR不仅是“组织学可检测的”标志物，也具备转化为体内分子成像探针的可行性。但现阶段证据水平仍主要停留在离体组织与细胞层面，不足以回答体内受体可及性、病灶间异质性及治疗状态对成像的影响等关键问题，因此GRPR在GIST中应被视为“具备充分生物学基础但处于临床验证初期”的潜在靶点，而非已确立的常规成像标准。
Wang等人开展的[68Ga]Ga-NOTA-RM26 PET/CT头对头研究是GRPR成像在GIST中转化的关键里程碑。该研究采用前瞻性设计，比较了[68Ga]Ga-NOTA-RM26与18F-FDG PET/CT在GIST评估中的表现，结果显示GRPR靶向PET/CT的病灶检出率与摄取强度均显著高于18F-FDG，且示踪剂摄取与肿瘤GRPR表达呈正相关，提示其并非重复代谢成像，而是提供了与靶点相关的更具生物学意义的信息。其临床价值主要体现在三方面：提高原发与小体积病灶的检出敏感性；为GIST与部分良性间叶病变的鉴别提供额外信息；为后续GRPR靶向放射性配体治疗的患者筛选奠定基础。需注意，该研究主要关注病理可及的病灶，样本量小，对晚期疾病、广泛转移或长期酪氨酸激酶抑制剂（TKI）暴露患者的覆盖不足；未来更值得的方向是在更大队列中按分子亚型、TKI暴露状态及病灶部位进行分层分析，并将其与治疗结局关联，明确RM26成像更适用于“诊断分层”还是“治疗选择”。
与RM26并行发展的另一条主线是NeoB/NeoBOMB1。[68Ga]Ga-NeoBOMB1（现常称68Ga-NeoB）是DOTA偶联的GRPR拮抗剂，临床前研究已证实其具有高亲和力、良好的体内稳定性与高肿瘤摄取。MITIGATE-NeoBOMB1 I/IIa期研究中，研究人员首次在经多线TKI治疗的晚期GIST患者中验证了该示踪剂的安全性、药代动力学及初步肿瘤靶向能力，结果显示其总体耐受性良好，可在患者中观察到肿瘤摄取。该研究的意义并非一次性证明其在单一维度上优于现有标准，而是完成了从临床前研究到初始人体可行性的关键跨越；其局限性也很明确：入组病例少，主要关注安全性与剂量测定而非真正的诊断效能验证；同时晚期疾病与多线治疗背景下的病灶异质性很大，结果更适合解读为“可行”而非“已证实有效”。我们认为，NeoB系列研究的真正价值在于为后续治疗配对（如177Lu-NeoB）提供了切入点，而非仅仅增加一个新型诊断成像剂。
随后Gruber等人在晚期GIST患者中进一步评估了68Ga-NeoB PET/CT的肿瘤靶向性能，结果显示68Ga-NeoB摄取存在显著异质性：约三分之二的患者可见阳性病灶，占所有病灶的比例不到一半，同时该示踪剂也可检出部分CT隐匿病灶。这一发现至关重要，它提示GRPR成像在GIST中的价值不在于“所有患者均呈现高摄取”，而在于识别出具有可成像且可干预靶点的特定患者亚群；此外
