利用动态血清尿酸(SUA)轨迹对住院射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)患者进行风险分层

《Frontiers in Nutrition》：Leveraging dynamic serum uric acid trajectories for risk stratification in hospitalized HFpEF patients

　　

摘要 背景：单次血清尿酸(SUA)测量对急性射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)的预后洞察有限。本研究评估了动态住院SUA轨迹（采用入院和出院前测量值）是否比静态单次测量值与长期结局的关联更强。 方法：队列由4,164例急性HFpEF患者组成，来源于中国心力衰竭中心注册研究。主要终点为主要不良心血管事件(MACE)。研究人员将入院和出院前SUA作为连续变量使用Cox回归分析。根据入院和出院前SUA（界值7 mg/dL）将患者分为四组动态轨迹：持续正常(N-N)、升高(N-H)、降低(H-N)和持续升高(H-H)。通过ROC分析确定最佳预后SUA界值。 结果：中位随访25.2个月，900例患者(21.6%)发生主要终点。多变量Cox回归显示，出院前SUA（HR 1.23, 95% CI 1.18–1.29, p < 0.001）而非入院SUA（HR 1.04, 95% CI 0.98–1.10, p = 0.17）与MACE独立相关。相对于N-N组，动态轨迹分析显示N-H组（校正HR 1.56, 95% CI 1.02–2.40, p = 0.041）和H-H组（校正HR 1.61, 95% CI 1.10–2.34, p = 0.014）风险显著升高，而H-N组无显著差异。出院前SUA预测MACE的AUC为0.70，在ROC衍生的5.6 mg/dL阈值下灵敏度为84.3%，特异度为45.9%。亚组和敏感性分析证实了这些关联的稳健性（大多数亚组的交互作用p > 0.05；排除降尿酸治疗或使用多重插补后结果不变）。 结论：在住院HFpEF患者中，动态SUA轨迹比单次测量与MACE的关联更强。出院前识别高风险模式可指导风险分层，并为未来前瞻性研究提供假设：针对SUA轨迹的营养或其他调节策略可能改善结局。

论文解读

研究背景与意义

射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）占心力衰竭（HF）患者近半数，其再住院率和死亡率高，是全球医疗系统的重大挑战。尽管血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）等新药改善了治疗，但缺乏简便的风险分层工具。血清尿酸（SUA）是代谢失调的关键生物标志物，与心血管疾病进展相关，但既往研究多依赖单次测量（通常为入院时），忽略了住院期间由利尿剂、血流动力学变化及营养状态改变引起的动态波动。单次测量无法区分短暂异常与持续升高，也无法捕捉变化方向。本研究发表于《Frontiers in Nutrition》，旨在探讨动态住院SUA轨迹是否比静态单次测量提供更优的风险预测，为HFpEF管理提供新视角。

关键研究方法概括

研究人员基于中国心力衰竭中心注册研究（CCA Database-HF）的单中心数据，回顾性纳入2020年1月至2024年12月住院的急性HFpEF患者。最终队列为4,164例符合指南诊断标准（LVEF ≥ 50%、利钠肽升高、有两时间点SUA记录）且排除严重瓣膜病、近期心梗/手术、终末期肾病等患者。主要终点为复合主要不良心血管事件（MACE：全因死亡或HF再住院）。研究人员将SUA作为连续变量（入院、出院前、ΔSUA）进行多变量Cox回归；并根据7.0 mg/dL临床界值将患者分为四组动态轨迹：N-N、N-H、H-N、H-H。通过ROC确定最佳界值，采用Kaplan-Meier生存曲线及嵌套模型似然比检验评估增量预后价值，并进行亚组与敏感性分析（排除降尿酸治疗、多重插补）。

研究结果

基线特征与终点事件

研究最终纳入4,164例HFpEF患者，平均年龄71.0 ± 15.1岁，男性55.9%。中位随访25.2个月，900例（21.6%）发生MACE，其中1年发生率为13.2%（548例），HF再住院704例（16.9%），全因死亡280例（6.7%）。不同SUA轨迹组间基线特征差异显著：H-H与N-H组年龄更大、合并症（高血压、糖尿病、慢性肾病CKD、房颤AF）更多、出院前BNP更高、估算肾小球滤过率（eGFR）更低，且更常使用袢利尿剂及降尿酸治疗。

与MACE相关的因素（静态SUA）

多变量Cox回归显示，出院前SUA作为连续变量与MACE独立相关（模型B：每1 mg/dL，校正HR 1.23，95% CI 1.18–1.29，p < 0.001），ΔSUA（出院前减入院，正值代表升高）亦显著相关（模型C：HR 1.18，95% CI 1.14–1.22，p < 0.001）。相反，入院SUA无独立关联（模型A：HR 1.04，95% CI 0.98–1.10，p = 0.17）。ROC分析显示出院前SUA判别MACE的AUC为0.70，最佳界值5.6 mg/dL（灵敏度84.3%，特异度45.9%）。以5.6 mg/dL二分，高水平者MACE风险显著更高（校正HR 2.37，95% CI 1.78–3.16，p < 0.001）。

动态SUA轨迹与MACE的关联

四组轨迹的Kaplan-Meier曲线显著分离（log-rank p < 0.001），N-H与H-H组事件免费生存率最差。未调整模型中，相较于N-N组，N-H（HR 2.90）、H-N（HR 1.42）、H-H（HR 3.12）均风险更高。完全调整后，N-H（校正HR 1.56，95% CI 1.02–2.40，p = 0.041）与H-H（校正HR 1.61，95% CI 1.10–2.34，p = 0.014）仍显著升高，而H-N组无统计学意义（校正HR 0.80，95% CI 0.53–1.22，p = 0.30）。这表明住院期间SUA升高或持续高值更危险。

出院前SUA及轨迹对MACE的增量关联

嵌套Cox模型比较：基线临床模型（-2LL = 4,219）加入出院前SUA（临床+出院前SUA模型，-2LL = 4,172）或加入SUA轨迹分组（临床+轨迹模型，-2LL = 4,170）均显著改善拟合（似然比χ²分别为47和49，df=1，均p < 0.001），说明两者均提供超越常规临床变量的增量预后信息。

亚组分析

出院前SUA与MACE的关联在大多数预设亚组（性别、BMI、糖尿病、AF、出院袢利尿剂使用）中一致（交互p > 0.05）。关联在无既往12个月内HF住院史（HR 1.23）、年龄≥65岁（HR 1.26）、无CKD（HR 1.23）中更显著；<65岁（HR 1.08，p=0.47）及CKD组（HR 1.10，p=0.12）未达显著，但年龄与CKD的交互检验未达统计学显著性（p=0.16、0.11）。

敏感性分析

排除入院或出院时使用降尿酸治疗的患者后，核心结果不变：N-H与H-H组MACE风险仍显著升高，H-N组无差异。对缺失协变量（5.1–18.4%）进行多重插补（5个数据集），结果与完整病例分析方向及统计结论一致，支持发现稳健性。

讨论部分总结与结论翻译

本研究利用CCA Database-HF数据，在4,000余例住院急性HFpEF患者中系统评估了静态SUA及住院动态变化与长期结局的关系。关键发现为：（1）出院前SUA而非入院SUA与复合终点独立相关；（2）“N-H”与“H-H”SUA轨迹（提示住院期间升高或持续升高）显示更高MACE风险；（3）排除降尿酸治疗者后关联依然稳健。这些关联发现拓展了对HFpEF预后生物标志物的理解，强调监测住院SUA动态变化的潜在价值，应在未来前瞻性研究中检验。

静态SUA与预后：SUA与HF不良结局相关，但解释取决于测量时机。传统单次测量（常为入院时）忽略住院期间生物学相关波动。本研究显示决定性时间二分：校正模型中入院SUA无独立关联，而出院前SUA强相关。这与纵向SUA评估捕捉到单次点遗漏的动态风险谱一致，并将出院前窗口标识为预后关联最强的时间点。入院水平反映急性血流动力学应激与可逆容量状态（初始治疗可修正），而出院前水平近似患者稳态代谢与炎症负荷，与长期风险相关。

动态SUA轨迹与MACE：创新点在于定义动态轨迹的关联。N-H与H-H组比N-N组风险更高，提示住院SUA升高或持续高值比孤立基线高尿酸血症更危险，佐证急性HF人群早期观察。即便仅用两点（入院、出院前）这一实用简化，也在大型中国HFpEF队列中首次展示此类简化动态分层的预后关联，为风险评估增添新维度。ROC最优界值5.6 mg/dL与URRAH研究的5.34 mg/dL接近，为假设生成的管理策略提供量化参考。

潜在机制：代谢与营养联系。入院SUA捕获HF失代偿期急性可逆扰动（组织缺氧诱导黄嘌呤氧化酶激活、肾前性氮质血症、利尿剂使用），长期价值有限。出院前SUA在临床稳定后测量，更好反映营养与代谢因素驱动的慢性代谢负担：高嘌呤/果糖摄入、胰岛素抵抗、肠道菌群失调。高嘌呤与过量果糖通过ATP耗竭促进尿酸生成；胰岛素抵抗减少肾尿酸排泄并刺激重吸收；菌群失调（产尿酸降解菌减少）损害肾外清除。这些路径形成整合网络，驱动慢性炎症、氧化应激与内皮功能障碍——HFpEF进展的核心。在此背景下，N-H与H-H动态轨迹更强烈关联MACE，反映单次测量未捕捉的潜在不良生物学。

CKD亚组：肾功能作为潜在效应修饰子。肾功能可能修饰SUA-MACE关联。本HFpEF数据显示出院前SUA与MACE的显著关联主要限于无CKD患者，与先前证据一致：高尿酸血症主要在非CKD的HF人群中为独立预测因子。晚期CKD中，容量负荷与尿毒症心肌病等竞争风险可能掩盖高尿酸血症的特定贡献。SUA/eGFR比值在急性HF中具增量预后价值，结合肾分层或改善风险判别。

降尿酸治疗：关联与争议。排除降尿酸治疗者的敏感性分析支持SUA与结局独立相关。但是否降低SUA改善硬终点仍存争议：观察性研究提示SUA降低≥1.0 mg/dL与更低死亡相关（如PURSUIT-HFpEF），但荟萃分析中心血管死亡关联不一致。SGLT-2i（HF基石治疗）伴随SUA降低，其多机制获益（改善胰岛素敏感、减少氧化应激、促尿酸排泄）重叠营养可修饰路径。EMPEROR-Preserved试验中恩格列净4周降低SUA 0.99 mg/dL；荟萃分析显示每降1 mg/dL SUA对应HF住院风险降32%。这转移焦点：从“是否治疗”到识别高风险动态SUA表型（N-H、H-H）。研究人员提出假设：针对这些表型的SUA动态营养调节（减嘌呤/果糖、改善胰岛素敏感、调菌群）可未来检验是否改善预后。

营养管理：证据与方向。基于上述假设，可为N-H/H-H患者设计风险分层营养路径：出院计算轨迹→标记高危→个体化医学营养治疗（MNT）靶向嘌呤、果糖、胰岛素抵抗（低嘌呤饮食、限果糖、DASH/植物性饮食、充足水化>2000 mL/d除非禁忌）→4–6周随访复测SUA、eGFR、BNP及依从性；若较出院前降幅<10%，强化营养咨询并每4周监测，之后每3–6月随HF随访。若优化营养未达目标<6 mg/dL，可考虑辅助药学治疗，HFpEF中优选SGLT-2i；传统黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌醇、非布司他）降SUA但HF结局关联不一，应作为多因子管理一部分谨慎使用。此假设生成路径为未来干预研究提供转化基础。

结论翻译

在急性HFpEF患者中，出院前SUA而非入院SUA与长期不良结局独立相关。动态住院SUA轨迹（尤其是H-H与N-H）比单次测量与主要不良心血管事件（MACE）的关联更强，提示增量预后价值。这些假设生成发现表明监测SUA动态有助于风险分层。未来前瞻性研究应验证这些关联，并检验营养或降尿酸干预能否改善高风险轨迹组的结局。