All of Us研究计划中动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）多基因风险评分（PRS）的性能评价

《Circulation: Genomic and Precision Medicine》：Performance of Polygenic Risk Scores for Atherosclerotic Cardiovascular Disease in the All of Us Program

　　

背景：当代多基因风险评分（polygenic risk score，PRS）对于动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）表型的性能和迁移性可能因PRS方法、训练数据和性状确定方式而异。方法：研究人员旨在调查当代PRS对于ASCVD亚型（即冠心病（coronary heart disease，CHD）、腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）、缺血性卒中（ischemic stroke，IS）和外周动脉疾病（peripheral artery disease，PAD））的性能和迁移性，使用All of Us Workbench，其包含一个具有全基因组序列数据的大型多样化队列。研究人员还为每一亚型开发并评价了多性状PRS（multitrait PRS）。在245?388名All of Us参与者中，按遗传相似性分组比较了4种ASCVD亚型的PRS性能。使用与欧洲（European）、非洲（African）、混血美洲（admixed American）和其余群体（合并为其他（other））遗传相似的组来评估CHD、IS、AAA、PAD及多性状PRS。结果：CHD和AAA的PRS表现优于IS和PAD。对于CHD，CHDPGS003725在欧洲和非洲组中表现最佳（每SD增加的风险比（hazard ratio，HR）[95% CI]分别为1.72 [1.67–1.78]、1.23 [1.17–1.29]），CHDPGS004696在混血美洲组中最佳（1.91 [1.70–2.15]），CHDPGS003356在其他组中最佳（1.75 [1.58–1.95]）。AAA的最佳PRS为AAAmulti（欧洲、其他、混血美洲组分别为1.71 [1.52–1.92]、1.59 [1.07–2.37]、1.50 [0.90–2.52]），非洲组为AAAPGS003972（1.39 [1.19–1.63]）。对于IS，ISmulti在其他和欧洲组表现最佳（1.49 [1.17–1.89]、1.33 [1.25–1.42]），ISPGS000039在混血美洲和非洲组最佳（1.17 [1.07–1.27]、1.09 [1.04–1.15]）。对于PAD，PADmulti在所有组中表现最佳（其他1.51 [1.19–1.92]；欧洲1.32 [1.24–1.41]；混血美洲1.23 [1.05–1.45]；非洲1.18 [1.04–1.34]）。结论：跨祖先多样及混合个体，多性状和多祖先PRS优于单一性状和/或单祖先PRS用于各ASCVD表型，在调整常规危险因素后变化极小。

论文发表于《Circulation: Genomic and Precision Medicine》，该研究围绕动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）多基因风险评分（polygenic risk score，PRS）的性能与跨祖先迁移性（transferability）问题展开。目前PRS主要基于欧洲（European）祖先个体的全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）开发，在多样化及混合（admixed）人群中的性能常明显下降；此外不同ASCVD亚型共享部分遗传架构（genetic architecture）与临床危险因素，但现有PRS多为单一性状、单祖先构建，其跨表型、跨群体的适用性尚缺乏在大型多样化队列中的系统评估。为此研究人员利用All of Us（AoU）队列中约245388名具有短读长全基因组测序数据和对应电子健康记录（electronic health record，EHR）的个体，对ASCVD四个亚型即冠心病（coronary heart disease，CHD）、腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）、缺血性卒中（ischemic stroke，IS）、外周动脉疾病（peripheral artery disease，PAD）的现有PRS进行跨祖先验证，并开发多性状（multitrait）与多祖先PRS，系统比较其预测性能，同时构建整合PRS与汇总队列方程（Pooled Cohort Equations，PCE）的临床风险评分的集成风险评分（integrated risk score，IRS），评估再分类改善情况。

为开展研究，研究人员主要采用以下关键技术方法：使用All of Us Researcher Workbench v7中245388名个体的基因型与EHR表型数据；按pheKB及eMERGE网络算法定义ASCVD亚型首发事件病例与对照；基于AoU预设的主成分（principal component，PC）分析与随机森林分类将个体划分为非洲（African）、混血美洲（admixed American，AMR）、欧洲（European）、其他（其余遗传相似组合并）等祖先组；从PGS Catalog获取各亚型候选PRS并在群体内标准化为零均值单位方差；采用Plink 2计算个体PRS，利用glmnet包以10折交叉验证构建多性状PRS（整合同亚型单Trait PRS与危险因素PRS如2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）、收缩压（systolic blood pressure，SBP）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、体质指数（body mass index，BMI）等）；使用Cox比例风险模型评估每SD增加的风险比（hazard ratio，HR）并调整年龄、性别、PCs、常规危险因素，用logistic回归计算比值比（odds ratio，OR）与C统计量，计算Nagelkerke R²、校准R²、Brier Score等；基于PCE变量计算10年临床风险并结合PRS构建IRS，用连续与分类净重新分类指数（net reclassification index，NRI）评价改善程度。

RESULTS

整体来看ASCVD亚型PRS中CHD和AAA的PRS性能优于IS和PAD。对于CHD，在欧洲和非洲组中CHD_PGS003725的HR per SD最高，在混血美洲组中CHD_PGS004696最优，其他组中CHD_PGS003356最优；多性状CHD_Multi与最佳单Trait PRS相近但非洲组略低，欧洲组Nagelkerke R²显示整合相关性状的CHD_PGS003725预测精度高于CHD_Multi。对于AAA，在现有PRS中AAA_PGS003972跨组表现最好，而新开发的多性状AAA_Multi在欧洲、其他、混血美洲组略优于单Trait PRS且Nagelkerke R²平均提升约60.5%。对于IS，考虑PGS Catalog中PRS时IS_PGS004939在欧洲组最优，IS_PGS000039在其他、混血美洲、非洲组最优；多性状IS_Multi在欧洲和其他组优于单Trait PRS，在混血美洲和非洲组相近。对于PAD，单Trait PRS_PGS004940整体优于PGS002055且非洲组预测价值很低；多性状PAD_Multi在所有祖先组均优于最佳单Trait PRS，其中其他组HR per SD提升达46.8%。调整常规危险因素（T2D、SBP、LDL-C、降压药、他汀用药）后PRS的HR per SD略微下降约0.1但C统计量上升约0.1。集成风险评分IRS在各亚型中判别能力C统计量为0.682–0.778，连续NRI均为正值（CHD 25.0%–32.3%，AAA 5.3%–29.6%，IS 3.2%–4.8%，PAD 2.0%–11.6%），分类NRI以CHD改善较明显（0.5%–5.1%），IS和PAD多接近零或微负，说明IRS主要提升连续风险重新分类能力。校准分析显示数据充足时校准较好，分布尾部因稀疏数据偏差较大。PRS在欧洲组表现最佳，非洲组普遍最低，混血美洲与其他组置信区间较宽、不确定性高。

DISCUSSION

研究人员总结得出：当代ASCVD亚型PRS的性能因性状、祖先组和开发方法而异，CHD和AAA的PRS跨组表现优于IS和PAD，这与各亚型遗传力（heritability）估计高低一致；多祖先与多性状PRS整体上优于单祖先、单Trait PRS，尤其对AAA、IS、PAD有可见提升；CHD_PGS003725采用多Trait LDPred2且大样本多祖先GWAS汇总统计，与本研究内开发的多Trait PRS性能相当，CHD_PGS004696用PRS-CSx多祖先训练在混血美洲组明显更好；AAA_PGS003972依托更大GWAS样本及已知位点因而优于旧分；PAD和IS的PRS仍偏弱，反映需更大且多样化的GWAS及更准的表型确定（PAD异质性强、受吸烟等环境影响大）；非洲组PRS偏低主因训练数据以欧洲为主、遗传距离大，凸显纳入非洲及拉丁裔等祖先的GWAS迫切性；多Trait PRS利用ASCVD间遗传多效性（pleiotropy）提升预测，但本研究多Trait PRS仅在AoU内部分训练测试，需外部验证后方可临床应用；IRS整合PRS与PCE能提升10年风险重新分类，CHD和AAA的PRS较稳健具潜在临床效用，IS和PAD尚待改进；AoU多样化队列适合PRS基准测试，但需注意个体可能重叠于其他GWAS队列、祖先归类方法可能影响分组；未来需持续评估新PRS（如连续祖先调整法）并规范多输入权重追踪，强化多祖先、多Trait及多样化表型GWAS以推动公平精准医学。