年龄与手术时机对无症状重度主动脉瓣狭窄的影响：来自EARLY TAVR试验的分析

《Circulation: Cardiovascular Interventions》：Age and Procedural Timing for Asymptomatic Severe Aortic Stenosis: Analysis From the EARLY TAVR Trial

　　

摘要(Abstract) 背景(BACKGROUND)：EARLY TAVR试验已证实，对于无症状重度主动脉瓣狭窄(Severe Aortic Stenosis, AS)，早期经导管主动脉瓣置换术(Transcatheter Aortic Valve Replacement, TAVR)优于临床随访(Clinical Surveillance, CS)。目前早期TAVR与CS策略相比的获益是否受年龄影响尚不清楚。 方法(METHODS)：将EARLY TAVR试验研究对象按年龄分为4组：65～69岁(n=141)、70～74岁(n=263)、75～79岁(n=250)及≥80岁(n=247)。研究人员检验了年龄与试验主要终点(全因死亡、卒中或计划外心血管住院)、次要复合终点(全因死亡、卒中或心力衰竭住院)及其各单项结局之间的关联，并通过交互作用检验评估早期TAVR与CS的治疗效应是否因年龄而异。 结果(RESULTS)：各复合或单项结局中，均未检测到年龄与早期TAVR对比CS治疗效应之间存在交互作用(P交互均无统计学意义)。研究人员观察到，在最年轻组(65–69岁，绝对风险降低Absolute Risk Reduction 13%；P=0.008)及最年长组(≥80岁，绝对风险降低12.3%；P=0.029)，早期TAVR组的卒中发生率低于CS组。2年时早期TAVR与CS组间心力衰竭住院率的绝对差异在最高龄患者中最为显著(≥80岁9.1%；75–79岁5.9%；70–74岁5.1%；65–69岁4.4%)。CS组中各年龄层转为主动脉瓣置换(AVR)的中位时间相似(中位11个月；P=0.73)；约三分之一的年轻患者(65–69岁)在转为AVR时表现为急性瓣膜综合征(Acute Valve Syndrome)，且该比例随年龄增长呈升高趋势(P=0.06)。 结论(CONCLUSIONS)：在EARLY TAVR试验中，早期TAVR优于CS的相对获益在所有年龄组中保持一致。早期TAVR较CS降低卒中发生率的绝对获益在最年轻和最年长组中最为突出，而降低心力衰竭住院的获益在最高龄组最明显。这些数据提示，对65岁以上所有年龄层的无症状重度AS患者，应考虑行早期TAVR。

论文解读：年龄与手术时机对无症状重度主动脉瓣狭窄的影响——来自EARLY TAVR试验的分析

【研究背景】

既往研究表明，对无症状重度主动脉瓣狭窄（Severe Aortic Stenosis, AS），早期经导管主动脉瓣置换术（Transcatheter Aortic Valve Replacement, TAVR）较临床随访（Clinical Surveillance, CS）可改善预后，但临床实践中医生常因年龄顾虑推迟干预——对较年轻患者（＜70岁）担心过早启动日后需再次瓣膜干预的循环，倾向于等待症状出现再手术；对≥80岁高龄患者则顾虑操作风险高或预期寿命短、早期干预净获益有限，也倾向保守随访。此外，早期TAVR的获益是否在不同年龄层具有一致性尚无循证证据。为此，研究人员对EARLY TAVR试验进行年龄分层事后分析，探讨早期TAVR与CS比较的治疗效应是否受年龄影响，并观察不同年龄亚组中各临床结局的绝对获益差异。本研究发表于《Circulation: Cardiovascular Interventions》。

【主要研究方法概要】

研究人员对EARLY TAVR随机对照试验（NCT03042104）入组的901例无症状重度AS患者，按年龄划分为4个预设亚组：65–69岁（n=141）、70–74岁（n=263）、75–79岁（n=250）、≥80岁（n=247）。主要终点为全因死亡、卒中或未计划心血管住院的复合终点；次要/探索性终点含全因死亡、卒中或心力衰竭住院（Heart Failure Hospitalization, HFH）复合终点及各单项终点。CS组还分析了转为外科或经导管主动脉瓣置换（Aortic Valve Replacement, AVR）的时间及转为AVR时的临床表现分型（急性瓣膜综合征 Acute Valve Syndrome、进展性瓣膜综合征 Progressive Valve Syndrome、无症状 Silent Syndrome）。采用Cox比例风险模型计算风险比（Hazard Ratio, HR）及95%置信区间（Confidence Interval, CI），通过纳入年龄分组与治疗分组的交互项评估治疗效应异质性，连续及分类变量分别采用Wilcoxon秩和检验/Jonckheere-Terpstra趋势检验及Fisher精确检验/Cochran-Armitage趋势检验，Kaplan–Meier法绘制时间–事件曲线并行log?rank检验，P＜0.05（交互作用检验P＜0.1）为差异有统计学意义，未对多重比较校正。

【研究结果】

早期TAVR与CS比较——按年龄组

各年龄组内早期TAVR组与CS组基线及超声心动图特征均衡。中位随访3.8年，早期TAVR组主要复合终点（死亡、卒中或未计划心血管住院）发生率显著低于CS组，且年龄与治疗臂间无交互作用（交互P＝0.47），表明早期TAVR的相对获益跨年龄一致。死亡/卒中/HFH复合终点（交互P＝0.53）、剔除早期转AVR后的死亡/卒中/未计划心血管住院复合终点（交互P＝0.45）亦均无年龄–治疗交互。单项结局中，全因死亡（交互P＝0.81）、卒中（交互P＝0.17）、HFH（交互P＝0.52）的治疗效应在各年龄组亦无显著异质性。尽管卒中交互无统计学意义，但65–69岁亚组中早期TAVR组随防期内无卒中发生，CS组发生7例卒中（P＝0.008，绝对风险降低13%）；≥80岁亚组早期TAVR较CS亦显著降低卒中率（P＝0.029，绝对风险降低12.3%）。2年时早期TAVR与CS间HFH绝对发生率差异在≥80岁组最大（9.1%，需治数Number Needed to Treat, NNT＝11），其余依次为75–79岁（5.9%）、70–74岁（5.1%）、65–69岁（4.4%）。全因死亡率在各年龄层早期TAVR与CS组间相似（Kaplan–Meier曲线无显著差异）。

CS组中AVR转化情况

CS组各年龄层转为AVR的中位时间相近（65–69岁13.0个月，70–74岁11.0个月，75–79岁9.6个月，≥80岁11.7个月；整体中位11个月，P＝0.73）。高龄患者转为AVR时表现为急性瓣膜综合征的比例有升高趋势（P＝0.06），即使在最年轻组（65–69岁）中也有32.3%患者在转为AVR时表现为急性瓣膜综合征。

功能与超声心动图结局

2年时早期TAVR组存活且健康状况良好（Alive and Well：存活、堪萨斯城心肌病问卷 Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ评分≥75且较基线降幅≤10分）的比例在各年龄层均显著高于CS组。左心室（Left Ventricular, LV）综合健康指标（LV整体纵向应变 Global Longitudinal Strain, GLS≥15%、LV质量指数男性＜115 g/m2女性＜95 g/m2、左心房 Left Atrial, LA容积指数≤34 mL/m2同时满足者占比）在65–69岁亚组中早期TAVR组显著优于CS组（63.9% vs 28.3%，P＝0.0002），在其余年龄组早期TAVR组数值上较高但未达统计学显著性。

【讨论与结论翻译】

本EARLY TAVR试验的年龄分层事后分析揭示若干重要发现：早期TAVR对比CS的相对获益在主要终点和多项探索性复合终点中各年龄组保持一致；虽然相对治疗效应跨年龄均一，但绝对事件率差异显示HFH减少在≥80岁患者中最突出，卒中减少在最年轻（65–69岁）与最年长（≥80岁）组最显著；各年龄组转为AVR的中位时间相似，且至少约三分之一患者在转AVR时表现为急性瓣膜综合征，高龄组该比例趋高。

局限性包括本研究为事后分析且未校正多重比较、各年龄亚组样本量有限、仅纳入≥65岁患者故结果不能外推至＜65岁人群、所用瓣膜仅为球囊扩张Edwards SAPIEN 3/3 Ultra故不适用于自膨胀瓣膜、全因死亡率低致年龄分层死亡分析效能不足、需更长随访评估远期生存获益。

结论（CONCLUSIONS）：EARLY TAVR试验的年龄分层分析表明，对≥65岁各年龄层无症状重度AS患者，早期TAVR相对于CS的临床获益一致。虽未发现年龄对治疗效应的修饰作用，但假设生成性的观察结果显示，早期干预降低卒中的相对及绝对获益集中在最年轻与最年长组。所有年龄组转AVR的中位时间相似，CS组约三分之一患者在干预时已表现为急性瓣膜综合征。综上结果强化了原试验结论——早期干预的益处贯穿整个入组年龄谱，未来应进一步评估早期瓣膜干预对无症状重度AS患者卒中风险的长远影响。