《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：Progress in research on the association between glucose metabolism disorders and intracranial and extracranial atherosclerotic stenosis
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目的：颅内动脉粥样硬化性狭窄（ICAS）与颅外动脉粥样硬化性狭窄（ECAS）是缺血性卒中的主要血管病理基础。现有综述常将ICAS与ECAS合并讨论，忽视了二者对糖代谢紊乱的不同病理反应，且缺乏对血糖正常人群胰岛素抵抗独立作用的系统性总结。本综述旨在系统总结糖代
目的：颅内动脉粥样硬化性狭窄（ICAS）与颅外动脉粥样硬化性狭窄（ECAS）是缺血性卒中的主要血管病理基础。现有综述常将ICAS与ECAS合并讨论，忽视了二者对糖代谢紊乱的不同病理反应，且缺乏对血糖正常人群胰岛素抵抗独立作用的系统性总结。本综述旨在系统总结糖代谢异常（糖尿病、胰岛素抵抗、糖耐量受损）促进ICAS与ECAS的分子机制、影像学特征、临床生物标志物及干预策略。方法：本研究为叙述性综述，未开展系统荟萃分析，纳入并梳理近年发表的相关文献。结果：高血糖与胰岛素抵抗通过晚期糖基化终末产物（AGEs）蓄积、氧化应激增强、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体激活及血管平滑肌细胞（VSMCs）表型转换协同加速动脉粥样硬化进程。临床研究证实糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%与前循环ICAS呈正相关（OR=2.04，P<0.05）；甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数与无症状ECAS（OR=1.85）及无症状ICAS（OR=1.34）均显著正相关。大庆糖尿病预防研究30年随访显示，经干预维持非糖尿病状态的糖耐量受损人群卒中风险较新诊断糖尿病患者降低23%（HR=0.77，95%CI 0.64–0.94）。结论：高血糖与胰岛素抵抗通过AGEs蓄积、氧化应激、NLRP3炎症小体激活及VSMC表型转换加速颅内与颅外动脉粥样硬化。HbA1c与TyG指数可作为临床筛查工具。目前仍存在关键问题：不同类型糖代谢异常是否对颅内与颅外动脉存在差异化影响，以及针对糖尿病前期人群的早期干预能否降低卒中风险尚未明确。本综述为缺血性卒中高危人群的风险分层与个体化预防提供了理论参考。
1 引言
缺血性卒中是我国居民致残与死亡的首要病因，动脉粥样硬化性狭窄是该疾病最直接的驱动因素。根据狭窄部位可分为颅内动脉粥样硬化性狭窄（ICAS）与颅外动脉粥样硬化性狭窄（ECAS），二者的流行病学分布存在显著差异：ICAS在亚洲人群中更为常见，ECAS则在欧美人群中占主导。这种差异提示除高血压、高脂血症等传统危险因素外，遗传背景与代谢状态亦发挥重要作用。近二十年来，肥胖与代谢综合征的广泛流行使得糖代谢异常的影响超越了传统内分泌疾病范畴。大量证据表明，不仅是临床确诊的糖尿病，空腹血糖受损、糖耐量受损甚至孤立性胰岛素抵抗均与动脉粥样硬化性心血管事件风险升高明确相关。值得注意的是，糖尿病患者缺血性卒中风险约为非糖尿病人群的1.5–2倍，且在尚未达到糖尿病诊断标准的“糖尿病前期”阶段即可观察到动脉壁结构性改变。现有综述多将ICAS与ECAS统一归为“颅内及颅外动脉粥样硬化”进行讨论，隐含二者对糖代谢紊乱的反应模式一致的假设。然而从解剖学角度，颅内动脉缺乏外弹力层，外膜滋养血管稀少，长期暴露于更高的血流剪切应力下；颅外动脉管壁更厚，外膜滋养血管供应更丰富。这些结构差异提示二者对糖代谢异常的敏感性可能存在本质区别。此外，多数综述聚焦于临床确诊的糖尿病患者，而对于血糖完全正常但已存在胰岛素抵抗的大量人群，其血管损伤是否独立于高血糖、损伤程度如何尚未得到系统总结。尽管已有诸多研究探讨糖代谢异常与动脉粥样硬化的关系，仍有三个问题未被系统解决：一是多数研究将ICAS与ECAS合并分析，忽略了二者在管壁结构、血流动力学及对代谢因素易感性上的差异；二是胰岛素抵抗是否在血糖完全正常人群中独立促进颅内及颅外动脉狭窄仍缺乏整合证据；三是临床干预证据几乎全部来自糖尿病患者，能否外推至更为庞大的糖尿病前期人群仍无定论。基于此，本综述旨在总结糖代谢异常（糖尿病、胰岛素抵抗、糖耐量受损）促进动脉粥样硬化的主要分子通路，梳理颅内及颅外动脉狭窄的临床影像与生物标志物研究新发现，并指出当前争议与未来研究方向，为缺血性卒中的早期预防提供更清晰的参考。
2 方法
本综述为叙述性综述，非系统评价。研究人员检索PubMed、Web of Science数据库中2015年1月至2025年12月发表的相关文献，检索词组合包括“糖代谢异常”“糖尿病”“胰岛素抵抗”“糖耐量受损”“颅内动脉粥样硬化”“颅外动脉粥样硬化”“ICAS”“ECAS”“卒中”“TyG指数”“HbA1c”等，同时人工筛选纳入文献的参考文献列表。仅纳入英文或中文全文文献，排除会议摘要、病例报告与社论。
3 糖代谢异常的主要类型及其血管病理意义
糖代谢异常并非单一实体，不同亚型在血糖波动模式、胰岛素分泌与作用状态上存在差异，血管损伤通路亦各具特点。
3.1 糖尿病
糖尿病是最典型且研究最充分的糖代谢异常类型，以慢性长期高血糖为特征。动物实验与人类病理研究证实，高血糖通过至少三条通路损伤血管：一是葡萄糖与蛋白质发生非酶促反应生成晚期糖基化终末产物（AGEs），其与血管壁上的晚期糖基化终末产物受体（RAGE）结合，启动炎症级联反应；二是高血糖激活多元醇通路与蛋白激酶C（PKC）通路，导致细胞内氧化应激增强，一氧化氮（NO）生物利用度下降；三是高血糖可直接破坏内皮细胞间紧密连接，增加血管通透性。一项纳入360例接受数字减影血管造影（DSA）检查患者的研究显示，ICAS严重程度随HbA1c水平升高而增加，HbA1c≥6.5%与前循环狭窄呈显著正相关（r=0.13，P<0.05），后循环狭窄亦呈正相关趋势（r=0.13，P>0.05）。进一步分析表明，HbA1c升高的68岁以上患者前循环ICAS优势比为2.04（95%CI：1.11–3.81，P<0.05），≤68岁患者后循环ICAS优势比为2.12（95%CI：1.16–3.97，P<0.05），直接证实了高血糖与ICAS严重程度之间的剂量-反应关系。
3.2 胰岛素抵抗
胰岛素抵抗的概念范畴广于糖尿病。部分人群血糖检测结果正常，但肌肉、脂肪及肝脏组织对胰岛素的敏感性已下降。胰岛素抵抗对血管的作用具有双向性：生理状态下，胰岛素通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路促进NO生成，引起血管舒张，同时通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路释放内皮素-1，引起血管收缩，二者通常处于平衡状态。在胰岛素抵抗状态下，PI3K/Akt通路受损而MAPK通路相对亢进，导致血管收缩占优、内皮功能受损，这解释了为何部分“血糖正常”人群仍会发生动脉粥样硬化事件。一项纳入430093名非糖尿病人群的大型前瞻性队列研究，经中位13.5年随访显示，采用估算葡萄糖处置率（eGDR）评估的胰岛素抵抗水平与卒中风险呈非线性剂量-反应关系：当eGDR高于7.64时，每增加1单位，卒中风险降低20%（HR=0.80，95%CI：0.78–0.82），该效应在缺血性卒中与出血性卒中中一致，为改善胰岛素敏感性可作为独立血管保护策略提供了循证剂量-反应证据。
3.3 糖耐量受损
糖耐量受损（IGT）是正常血糖与糖尿病之间的中间状态，特征为空腹血糖正常但餐后血糖升高。一项横断面研究显示，在糖尿病前期的更早阶段（Pre-IGT），21.74%的人群已出现血流介导的血管扩张功能（FMD）下降，血清胰岛素与HbA1c水平升高与FMD值呈显著负相关（P<0.05），提示血管损伤始于糖尿病前期的更早阶段，常规风险评估难以捕捉。大庆糖尿病预防研究两项基于30年随访的最新分析进一步证实，若IGT人群通过干预恢复并维持非糖尿病状态，其长期心血管事件与卒中风险显著降低，较新诊断糖尿病患者卒中风险下降23%（HR=0.77，95%CI：0.64–0.94），且维持非糖尿病状态至少4年可获得显著生存获益。因此，动脉粥样硬化的干预窗口应前移至糖尿病前期，而非等待达到糖尿病诊断标准。
4 糖代谢异常促进动脉粥样硬化的主要机制
糖代谢异常对动脉壁的损伤并非单一通路，而是多因素相互作用的复杂网络，以下四类机制的证据最为充分。
4.1 晚期糖基化终末产物（AGEs）蓄积
高血糖促进AGEs形成，其与内皮细胞上的RAGE结合，激活核因子-κB（NF-κB），上调黏附分子（VCAM-1、ICAM-1），从而招募炎症细胞。胰岛素抵抗状态下，高胰岛素血症亦可上调RAGE表达，增强AGEs效应。此外，AGEs可与胶原和弹性蛋白发生交联，增加血管僵硬度。
4.2 氧化应激的正反馈环路
高糖增加线粒体超氧化物生成，导致过量活性氧（ROS）直接损伤内皮细胞，并促进低密度脂蛋白氧化为氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）。巨噬细胞摄取ox-LDL转化为泡沫细胞，而ox-LDL本身可进一步诱导ROS生成，形成自我强化的正反馈环路。
4.3 NLRP3炎症小体与持续炎症
高糖与升高的ROS激活巨噬细胞内的NLRP3炎症小体，促进白细胞介素-1β（IL-1β）与IL-18成熟与释放，进而招募更多免疫细胞进入斑块。活化的巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶（MMPs），降解纤维帽中的胶原与弹性蛋白，抑制MMP8已被证实可增加纤维帽厚度、减少斑块内出血，确立了从炎症到斑块不稳定的因果链。
4.4 血管平滑肌细胞（VSMCs）表型转换
VSMCs通常表现为收缩表型，但在病理刺激下可转换为合成表型，迁移至内膜并分泌细胞外基质。在高糖与胰岛素抵抗环境中，这种转换偏向病理方向：高糖促进VSMC增殖，增加线粒体钙摄取，导致代谢重编程。血管损伤后，糖尿病小鼠新生内膜面积更大，敲除Twist1等特定转录因子可部分逆转该效应。
4.5 脂质代谢异常的协同作用
糖代谢异常常伴随脂质代谢异常。胰岛素抵抗状态下，脂肪组织脂解增强，游离脂肪酸释放增加，肝脏合成极低密度脂蛋白（VLDL）增多，导致甘油三酯升高。同时，小而密低密度脂蛋白（sd-LDL）比例增加，高密度脂蛋白（HDL）功能受损。目前观点认为，sd-LDL易进入动脉壁并被氧化，功能失调的HDL则丧失促进胆固醇逆转运的能力，二者协同加速动脉粥样硬化进展。临床上，甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数是整合空腹血糖与甘油三酯、间接评估胰岛素抵抗与动脉粥样硬化负荷的简便工具。
5 糖代谢异常与颅内/颅外动脉狭窄的临床研究
本节总结分别评估糖代谢异常与ICAS及ECAS关联的横断面、前瞻性与影像学临床研究证据，重点关注TyG指数、HbA1c等生物标志物的差异化效应，以及高分辨管壁MRI的相关发现。
5.1 横断面与前瞻性研究
一项回顾性研究显示，在卒中高危人群中，TyG指数较高者的ICAS检出率呈升高趋势，ECAS分析亦观察到类似趋势。另一项系统评价与荟萃分析总结，糖尿病前期人群的颈动脉内膜中层厚度均值高于血糖正常人群，这些数据一致表明糖代谢异常对动脉壁的影响在血糖达到糖尿病诊断标准之前已出现。值得注意的是，上述发现并不完全一致。一项社区队列研究发现，TyG指数升高与ECAS的患病及发病均呈显著正相关（OR分别为1.34与1.85），但与ICAS无显著关联，提示TyG指数所反映的胰岛素抵抗状态可能对颅外动脉影响更直接，其与颅内动脉狭窄的关联仍需大样本研究验证。
5.2 高分辨血管壁磁共振成像证据
影像学技术进步使得体内观察动脉粥样硬化斑块特征成为可能。一项研究采用高分辨磁共振血管壁成像分析225例急性缺血性卒中患者的958个颅内斑块，结果显示2型糖尿病（T2DM）患者的颅内斑块数量显著多于非T2DM患者（4.80±2.22 vs. 3.60±1.78，P<0.05）；且血糖控制不佳的T2DM患者症状性斑块增强比值（2.32±0.61）显著高于血糖控制良好者（1.60±0.62）与非糖尿病患者（1.39±0.39），差异均有统计学意义（均P<0.05）。多变量回归分析显示，HbA1c水平与斑块增强比值独立相关（beta=0.641，P<0.05）。斑块增强通常被认为是炎症与新血管生成活性的影像学标志物，与临床事件风险密切相关。此外，研究发现糖尿病患者正性重构发生率更高，正性重构虽可暂时维持管腔面积，但常伴随更大的斑块体积与更高的不稳定性。
5.3 生物标志物的临床价值
目前临床最常用的糖代谢相关生物标志物包括糖化血红蛋白（HbA1c）与TyG指数。一项全国队列研究发现，TyG指数联合超敏C反应蛋白（hs-CRP）可更好地预测新发心血管事件，二者均处于高水平的个体风险显著升高，提示整合炎症标志物可能优化糖代谢异常人群的风险分层。此外，近期研究已将TyG指数的预后价值延伸至卒中结局，例如一项报道指出，TyG指数升高与缺血性卒中后复发及不良功能结局的风险增加独立相关。
6 干预策略
前述AGEs蓄积、氧化应激、NLRP3炎症与VSMC表型转换共同构成了糖代谢异常促进动脉粥样硬化的病理网络。相应地，强化血糖控制看似最直接的干预措施，但其临床获益有限，提示需超越“以糖为中心”的思路。本节从血糖控制、综合管理、新型降糖药物及糖尿病前期干预四个方面梳理现有策略。
6.1 血糖控制目标与争议
长期随访研究证实，早期强化血糖控制可减少2型糖尿病患者微血管并发症，但其对大血管事件的保护作用显现较慢。部分研究显示，在心血管高风险的2型糖尿病患者中，过于严格的血糖控制（如将HbA1c降至极低水平）不仅未能减少主要心血管事件，反而可能增加死亡率，低血糖事件被认为是重要原因。基于此，现行指南强调血糖管理个体化：病程短、无严重并发症的年轻患者可设定更严格的目标，而病程长、有严重低血糖史或多重合并症的老年患者则应适当放宽目标。此外，近年越来越多的证据关注血糖变异性，其血管毒性可能超过持续性高血糖。
6.2 多重危险因素综合管理
仅靠血糖控制不足以完全降低动脉粥样硬化性血管事件风险，需综合管理血压、血脂与抗血小板治疗。血压管理方面，现行指南普遍建议合并动脉粥样硬化的糖尿病患者达到相对严格的血压目标。血脂管理以他汀类药物为基础，根据风险分层确定低密度脂蛋白胆固醇目标，高风险患者应达到更低水平，极高风险患者可考虑更低目标。抗血小板治疗需个体化平衡缺血与出血风险，阿司匹林仍是首选，但不推荐用于无确诊心血管疾病的糖尿病患者。生活方式干预（合理饮食、规律运动、戒烟限酒、体重控制）在上述药物治疗之外可提供额外获益。多项研究证实，对2型糖尿病患者实施多重危险因素综合干预可显著降低心血管事件与全因死亡率。
6.3 新型降糖药物的心血管保护证据
近年来，钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂两类新型降糖药在心血管结局试验中显示出超越降糖的心血管保护作用。临床研究表明，SGLT2抑制剂（如恩格列净）可显著降低2型糖尿病患者主要不良心血管事件风险，该获益在治疗开始后不久即出现，且与HbA1c降幅无显著相关性。GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽）亦观察到类似的心血管保护作用。目前观点认为，这两类药物的心血管保护机制涉及改善内皮功能、抑制炎症、减轻氧化应激、减重及降压等多条通路，而非仅依赖降糖作用。对于合并动脉粥样硬化的2型糖尿病患者，主要指南已明确推荐优先使用这两类药物。值得注意的是，累积证据支持其在卒中预防中的作用：近期研究显示，SGLT2抑制剂与2型糖尿病患者缺血性卒中风险降低相关，GLP-1受体激动剂在高危人群中也显示出对脑血管结局的有益效应。
6.4 针对胰岛素抵抗人群的特异性干预
与确诊糖尿病患者不同，孤立性胰岛素抵抗（血糖正常）或糖耐量受损人群的卒中风险虽已升高，但绝对风险水平较低。目前缺乏以大血管或脑血管终点为目标的大样本随机对照试验支持在该人群中使用SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂。现有证据表明，生活方式干预（饮食调整、规律运动）对该人群的血管健康具有保护作用。二甲双胍是否能独立降低血糖正常的胰岛素抵抗人群的卒中风险仍不明确，现有证据主要来自糖尿病预防研究的二次或事后分析。未来应优先设计针对血糖正常但胰岛素抵抗负荷高（如TyG指数升高）人群的早期干预试验，以检验在血糖仍处于正常范围时阻断或延缓动脉粥样硬化进程的可行性。
7 讨论
整合上述证据可得出三点关键认识：第一，糖代谢异常通过至少四条相互交叉的通路（AGEs蓄积、氧化应激、NLRP3炎症小体激活、VSMC表型转换）加速颅内与颅外动脉粥样硬化，且这些通路存在正反馈相互放大效应。第二，即使血糖水平完全正常，单纯胰岛素抵抗也可独立增加动脉狭窄与斑块易损性风险；HbA1c与TyG指数可作为便捷的临床筛查工具。第三，高分辨血管壁磁共振成像研究显示，糖尿病患者颅内与颅外斑块更具易损性，表现为增强程度更高、正性重构更频繁、总体斑块负荷更大。
然而，现有文献仍存在若干关键分歧与空白。首先，颅内与颅外动脉对糖代谢异常的敏感性是否存在差异？现有流行病学数据显示，亚洲人群中ICAS与糖尿病的关联强于白种人群中ECAS与糖尿病的关联，但这种种族差异无法区分遗传与代谢因素。理论上，颅内动脉因缺乏外弹力层与外膜滋养血管稀少，可能对代谢性炎症与氧化应激耐受性更低。但迄今为止，尚无前瞻性研究采用相同影像学标准（如高分辨管壁MRI）直接比较同一代谢状态下ICAS与ECAS的进展速度或斑块易损性。解决这一问题需要设计多中心、多族裔队列，严格控制血糖、血压、血脂等混杂因素，并进行头对头的影像学随访。其次，绝大多数干预研究针对2型糖尿病患者，关于相同血糖策略是否对1型糖尿病大血管病变有效的证据极为匮乏。第三，尽管RAGE拮抗剂、PKC抑制剂等药物在动物实验中显示出一定潜力，但临床转化屡次失败，提示单靶点阻断可能因通路冗余而无效。
此外，近期研究逐渐揭示了表观遗传调控在糖代谢异常相关动脉粥样硬化中的重要作用。DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA（如miR-126、miR-155）可响应高糖与胰岛素抵抗刺激，调节内皮细胞炎症因子表达、氧化应激相关基因转录及VSMCs表型转换。特别是miR-126通过靶向SPRED1维持血管完整性，其血浆水平在糖尿病患者中下降并与颈动脉内膜中层增厚呈负相关；miR-155则通过激活内皮-间质转化参与斑块进展。这些发现提示，表观遗传标志物未来可能成为颅内及颅外动脉狭窄早期筛查的新型分子标志物，靶向表观遗传修饰的药物（如组蛋白去乙酰化酶抑制剂）可能成为干预糖代谢异常相关血管损伤的新策略，但目前仍处于临床前探索阶段。
未来研究可能在以下方向取得突破：一是开展大规模、多中心、多族裔的前瞻性队列研究，采用统一的高分辨影像学标准，直接比较糖代谢异常状态下ICAS与ECAS的自然史差异；二是设计针对糖尿病前期人群的随机对照试验，评估早期生活方式干预或二甲双胍/SGLT2抑制剂能否延缓颅内及颅外动脉狭窄进展；三是探索多靶点联合抗炎或抗氧化策略，因为在面对复杂的代谢紊乱时，单药、单靶点的干预模式可能已无法满足临床需求。
7.1 本综述的局限性
本综述存在若干局限性。首先，作为叙述性综述，未采用系统检索方案或对纳入研究进行正式质量评估，因此不能排除选择偏倚与文献检索不全的可能性。其次，多数引用的研究为横断面或回顾性设计，缺乏在相同代谢条件下对ICAS与ECAS进行前瞻性头对头比较的证据。第三，大部分证据分别来自亚洲或西方人群，限制了族裔比较的普适性。
7.2 现有证据的批判性评估
糖代谢异常与动脉狭窄的关联得到多项研究支持，但证据质量差异较大。许多研究依赖单一生物标志物（如HbA1c或TyG指数），未校正糖尿病病程、他汀类药物使用或社会经济地位等重要混杂因素。此外，ICAS与ECAS的定义在不同影像学手段（CTA、MRA、DSA）间并不统一，可能导致异质性。迫切需要开展采用标准化影像学方案与盲法结局判定的前瞻性队列研究。
8 结论
本综述的主要创新点如下：
（1）核心贡献在于明确区分糖代谢异常对颅内动脉与颅外动脉的不同病理效应，而非将二者合并讨论。通过比较二者的管壁结构、好发部位及对代谢因素的差异性反应，明确指出未来研究应采用统一影像学标准直接比较ICAS与ECAS的进展速度。
（2）首次系统总结了胰岛素抵抗在血糖正常阶段的独立致病作用，而非仅聚焦于临床确诊的糖尿病。基于eGDR、TyG指数等证据，证实即使血糖完全正常，单纯胰岛素抵抗也可独立增加动脉狭窄与斑块易损性风险。
（3）基于现有证据，明确提出将干预窗口前移至糖尿病前期阶段的策略。结合大庆糖尿病预防研究30年随访数据，指出动脉粥样硬化干预不应等待达到糖尿病诊断标准，而应提前至糖耐量受损阶段。
两个最重要的未来方向是阐明糖代谢异常亚型对颅内与颅外动脉的差异化效应，以及开展针对糖尿病前期人群的早期干预随机对照试验。
