非奈利酮(Finerenone)与恩格列净(Empagliflozin)联合降低收缩压的安全性与协同作用

《Hypertension》：Safety and Synergy of Finerenone and Empagliflozin in Lowering Blood Pressure

　　

背景：本研究为CONFIDENCE试验（评估非奈利酮与恩格列净联合治疗慢性肾脏病(CKD)合并2型糖尿病(T2D)患者尿白蛋白/肌酐比值(UACR)终点效果的随机对照试验；注册号NCT05254002）的二次分析，旨在评估恩格列净/非奈利酮联合治疗对比单药治疗在基线不同收缩压(SBP)分层中SBP的变化，分析SBP应答的预测因素，以及第30天早期SBP变化是否介导第180天UACR的降低。方法：将800例受试者按基线SBP分为<130 mmHg及≥130 mmHg两组。结局指标包括第180天SBP应答（较基线降幅≥10 mmHg）及SBP纵向变化，采用线性混合效应模型及logistic回归分析。作为探索性二次分析，采用因果中介分析评价第30天SBP变化对第180天UACR降低的效应。结果：基线时532例(66%)SBP≥130 mmHg，268例(34%)SBP<130 mmHg。联合治疗较非奈利酮单药提高SBP应答率（比值比OR=1.83 [95% CI 1.21–2.76]，P=0.004），较恩格列净单药亦有升高趋势（OR=1.45 [95% CI 0.97–2.17]，P=0.07）。SBP应答最强预测因子为基线SBP（每升高10 mmHg OR=2.04，P<0.0001）。在SBP≥130 mmHg亚组中联合治疗显著降低SBP（P<0.0001），而<130 mmHg组未见显著额外降压。第30天SBP降低所介导的第180天UACR总降幅不足10%。各SBP亚组中急性肾损伤(AKI)及高钾血症发生率相似。结论：在SBP≥130 mmHg的CKD合并T2D患者中，非奈利酮与恩格列净联合治疗较单药进一步降低SBP；UACR降低在很大程度上不依赖于第30天SBP变化（受限于诊室血压测量），需前瞻性动态血压监测研究验证。

CONFIDENCE试验二次分析解读——非奈利酮与恩格列净联合治疗的降压效应及降尿蛋白机制探讨

研究背景与立题依据

慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)是全球重大公共卫生问题，糖尿病与高血压是其两大主要致病因素。除血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin?converting enzyme inhibitor, ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker, ARB)外，钠?葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium?glucose cotransporter?2 inhibitor, SGLT2i，如恩格列净Empagliflozin)与非甾体型盐皮质激素受体拮抗剂(non?steroidal mineralocorticoid receptor antagonist, ns?MRA，如非奈利酮Finerenone)已被证实具有心肾保护作用。CONFIDENCE主试验已证实二者联用较单药更显著降低尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin?to?creatinine ratio, UACR)。然而，基线血压(blood pressure, BP)水平对这两类药物降压幅度的影响尚不明确；临床顾虑认为已在目标血压范围内的患者加用联合治疗可能导致低血压等不良事件。此外，降尿蛋白作用是否由早期血压下降介导仍存争议。为此，研究人员开展此项CONFIDENCE试验预设二次分析，按基线收缩压(systolic blood pressure, SBP)分层探讨联合与单药治疗的SBP变化、SBP应答预测因素、早期SBP变化对UACR降低的中介效应及安全性，论文发表于Hypertension。

主要技术方法概述

研究基于CONFIDENCEⅢ期随机双盲对照试验（NCT05254002），纳入800例伴蛋白尿(eGFR 30–90 mL/min/1.73 m2，UACR 100–<5000 mg/g)、接受稳定最大耐受量ACEI或ARB的CKD合并T2D成人患者，按1:1:1随机予恩格列净10 mg/d、非奈利酮（eGFR≥60者20 mg/d，<60者10 mg/d）或两药同步起始。按基线SBP<130 mmHg与≥130 mmHg分层。诊室SBP取静息5分钟后3次测量均值。主要分析SBP自基线至第180天变化及SBP应答（降幅≥10 mmHg）；采用线性混合效应模型分析SBP随时间变化轨迹，logistic回归分析SBP应答预测因素，因果中介分析评价第30天SBP变化对第180天log?UACR降低的介导比例。安全性按SBP分层描述治疗 emergent不良事件。

研究结果

基线特征(Baseline Characteristics)

800例受试者中532例(66%)基线SBP≥130 mmHg，268例(34%)SBP<130 mmHg；两组均≥99%使用降压药且≥99%使用ACEI/ARB，高SBP组年龄略大、ASCVD患病率更高，平均使用降压药种数略多，组间eGFR与血钾相近。

SBP变化(Change in SBP)

联合治疗组SBP最低点出现于第30天（降幅?7.7 mmHg），恩格列净单药组?3.6 mmHg，非奈利酮单药组第90天达最低（?3.5 mmHg）。SBP降低幅度高度依赖基线SBP（P<0.0001）：SBP≥130 mmHg亚组联合治疗显著降低SBP，而SBP<130 mmHg亚组联合治疗未引起额外SBP下降，SBP保持稳定无低血压发生；单药组低基线SBP者SBP甚至轻度上升。基线估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)、UACR及利尿剂使用不是SBP变化的显著预测因子，年龄与性别无治疗异质性。

SBP应答的比值及决定因素(Odds and Determinants of SBP Response)

第180天SBP应答率总体35.2%，联合组41.7%、非奈利酮单药30.3%、恩格列净单药33.6%。校正后联合治疗SBP应答OR较非奈利酮单药为1.83(95% CI 1.21–2.76, P=0.004)，较恩格列净单药为1.45(95% CI 0.97–2.17, P=0.07)。最强决定因素为基线SBP：每升高10 mmHg应答OR为2.04(95% CI 1.75–2.37, P<0.0001)；较高基线eGFR轻度增加应答(OR 1.13/10 mL/min/1.73 m2, P=0.02)，较高基线log?UACR降低应答可能性(OR 0.83, P=0.05)，利尿剂使用无影响。

第30天SBP变化对第180天UACR影响的中介分析(Mediation Analysis of Impact of Early Changes in SBP on UACR)

联合治疗较非奈利酮单药降低UACR 27.9%，其中第30天SBP变化介导比例为?3.4%（间接效应1.1%, 95% CI ?2.5至4.8）；较恩格列净单药降低UACR 30.3%，介导比例9.4%（间接效应?3.3%, 95% CI ?6.8至0.3）。早期SBP降低所介导的UACR降幅均<10%，提示UACR降低绝大部分源于非血压介导（直接组织保护）机制。

安全性与不良事件(Safety and Adverse Events)

症状性低血压在联合治疗组少见（SBP<130 mmHg亚组2.2%，≥130 mmHg亚组0.6%）；急性肾损伤发生率低（<130 mmHg亚组0%，≥130 mmHg亚组1.1%）。高钾血症及eGFR下降≥30%在各SBP亚组中发生率相似，低基线SBP者未出现不成比例肾损害或电解质紊乱。

讨论与结论

本分析显示非奈利酮与恩格列净联合治疗产生叠加性SBP降低，且降低幅度与基线SBP正相关——SBP≥130 mmHg者获益明显，SBP<130 mmHg者SBP维持稳定且无过度降压或安全性信号，提示此联合方案在不同基线血压水平具生理性"按需降压"特点。因果中介分析表明第30天诊室SBP变化仅介导极少部分（<10%）第180天UACR降幅，提示两药联用的强效降尿蛋白作用主要源自非血流动力学机制（如抗炎、抗纤维化等直接肾组织保护），而非继发于早期血压下降，尽管受诊室血压测量局限需动态血压监测确认。安全性在各SBP分层中均衡，支持CKD合并T2D患者在已用ACEI/ARB基础上早期同步起始两药联用以最大化心肾保护且不致血流动力学损害。

原文结论翻译：

联合治疗在基线SBP≥130 mmHg的CKD合并T2D参与者中较单药进一步降低SBP。第180天UACR降低在很大程度上不依赖于第30天的SBP变化，尽管此二次分析受限于诊室血压测量；需采用动态血压监测的前瞻性研究验证。在SBP<130 mmHg亚组中联合治疗未导致过度SBP降低，安全性良好，支持对CKD合并T2D人群早期同步起始非奈利酮与恩格列净联合治疗以获得心肾保护。