《Frontiers in Medicine》：Development and validation of a risk stratification model for cardiovascular disease in patients with radiographic axial spondyloarthritis (r-axSpA): a retrospective study
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背景：放射影像学中轴型脊柱关节炎（r-axSpA）患者面临心血管疾病（CVD）风险升高的挑战，然而实用的预测工具仍然有限。该研究旨在利用常规临床变量，为r-axSpA患者CVD风险开发一个简洁的风险分层模型。方法：该单中心回顾性横断面研究纳入259例r-axS
背景：放射影像学中轴型脊柱关节炎（r-axSpA）患者面临心血管疾病（CVD）风险升高的挑战，然而实用的预测工具仍然有限。该研究旨在利用常规临床变量，为r-axSpA患者CVD风险开发一个简洁的风险分层模型。方法：该单中心回顾性横断面研究纳入259例r-axSpA患者（其中65例合并CVD）。采用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归及多因素logistic回归识别独立预测因子。模型的区分能力、校准度和临床效用通过受试者工作特征曲线下面积（AUC）、校准图及决策曲线分析（DCA）进行评估。结果：研究识别出4个独立预测因子：年龄、高血压、糖尿病和碱性磷酸酶（ALP）。该模型在训练集中显示出优异的区分能力（AUC = 0.888，95% CI：0.833–0.942；灵敏度92.2%；特异度74.6%），在验证集中表现可接受（AUC = 0.741）。校准度良好（Brier评分：0.115），DCA证实具有正向净效益。亚组分析显示该模型在不同性别中均表现稳健。结论：该研究利用四个易于获取的变量，为r-axSpA患者开发了一个简洁而稳健的心血管疾病风险分层工具。该模型显示出良好的区分能力和临床效用，其中ALP作为新型预测因子浮现。在临床实施前，尚需在前瞻性队列中进行外部验证。
研究背景方面，放射影像学中轴型脊柱关节炎（radiographic axial spondyloarthritis, r-axSpA）是一种以附着点炎（enthesitis）为主要特征的慢性炎症性疾病，多发于青年及中年男性，与人类白细胞抗原B27（human leukocyte antigen-B27, HLA-B
27)密切相关。该病起病隐匿，最常累及骶髂关节和脊柱，严重时可导致骨破坏与重塑，引发脊柱畸形和关节强直等不可逆损害，显著降低患者生活质量。此外，r-axSpA还可累及眼、心血管系统、肾脏、皮肤黏膜、神经系统及胃肠道等多个关节外器官系统。近年来，与脊柱关节炎相关的共病问题日益受到全球研究者关注，其中心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）是包括r-axSpA和银屑病关节炎在内的脊柱关节炎常见共病。在r-axSpA患者中，心血管表现常隐匿且多样，可累及血管、心脏传导系统、心肌及心包，其中心力衰竭和卒中较为常见且死亡率高，显著降低患者预期寿命，给临床管理带来重大挑战。一项纳入133例r-axSpA患者的纵向研究报告CVD总患病率为13.5%，明显高于普通人群；西班牙的另一项研究也证实r-axSpA患者临床和亚临床心血管异常频发，且与更高的疾病活动度相关。因此，构建基于电子健康档案的CVD风险评估模型，利用常规可获取的人口学数据、生命体征及实验室检测指标，无需特殊设备即可识别r-axSpA高危患者，具有重要的临床必要性和实用价值。
研究人员开展了一项单中心回顾性横断面观察性研究，数据来源于重庆医科大学附属巴南医院电子病历系统，纳入2019年1月至2025年12月期间住院的r-axSpA患者，按7:3比例采用分层随机抽样分为训练集（模型构建）和验证集（内部验证）。研究通过最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）回归进行变量降维，结合多因素二元logistic回归建立风险分层模型；采用受试者工作特征曲线下面积（area under the curve, AUC）评估区分能力，Hosmer-Lemeshow拟合优度检验及校准曲线评估校准度，决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）量化临床净效益；并通过限制性立方样条（restricted cubic spline, RCS）回归探索连续变量与CVD风险的剂量-反应关系。
研究结果部分，"研究人群与基线特征"显示，最终纳入259例符合标准的r-axSpA患者，其中65例合并CVD（占25.10%），训练集181例（CVD组51例，非CVD组130例），验证集78例（CVD组14例，非CVD组64例）。两组仅在年龄和甘油三酯（triglycerides, TG）水平存在显著差异，表明分组合理。缺失率低于30%的指标经多重插补处理后，训练集与验证集插补前后均无统计学差异。
"变量筛选与独立预测因子"部分，在训练集中对31个候选预测因子进行LASSO回归分析，在最佳惩罚系数λ
1se = 0.07445363时筛选出5个非零系数变量：年龄、高血压、糖尿病、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）和碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）。后续多因素logistic回归显示，年龄（OR = 1.088, 95% CI: 1.059–1.123, P < 0.001）、高血压（OR = 3.589, 95% CI: 1.297–10.322, P < 0.001）、糖尿病（OR = 14.672, 95% CI: 3.553–74.510, P < 0.001）、APTT（OR = 1.129, 95% CI: 1.039–1.242, P < 0.001）和ALP（OR = 0.982, 95% CI: 0.966–0.991, P < 0.001）均与CVD独立相关。
"连续预测因子的剂量-反应关系"部分，RCS分析显示：年龄与CVD风险呈显著总体关联（P for overall < 0.001），呈单调上升趋势，非线性检验不显著（P for nonlinear = 0.075）；ALP呈显著总体关联（P for overall = 0.006），呈U型模式，提示低水平和过高水平均伴随风险升高，非线性趋势呈边缘显著性（P for nonlinear = 0.074）——由于多数观察值分布于ALP中位范围，logistic回归中的线性模型（OR = 0.982）捕捉了净负向关联，而RCS分析揭示两端风险升高；鉴于非线性趋势未达统计学显著性且上升支基于有限观察值，最终模型将ALP作为线性项纳入以保持简洁性并避免过拟合。APTT则无显著总体关联（P for overall = 0.118），无非线性证据（P for nonlinear = 0.702）。
"列线图预测模型的构建"部分，基于上述剂量-反应关系，研究人员进一步评估APTT的增量预测价值。比较含与不含APTT的模型（均基于年龄、高血压、糖尿病和ALP构建），发现加入APTT未显著改善预测性能（DeLong检验, P = 0.083）。随后评估ALP的增量预测价值，比较包含传统心血管预测因子（年龄、高血压、糖尿病）的基础模型与额外加入ALP的扩展模型，结果显示扩展模型区分能力更优（AUC: 0.888 vs. 0.845; DeLong检验, P = 0.041），重分类改善显著（净重分类改善指数NRI = 0.312, P = 0.002；综合判别改善指数IDI = 0.058, P = 0.002），且AIC和BIC值更低提示模型拟合更优。据此，四预测因子模型（年龄、高血压、糖尿病和ALP）被选为最终模型，并可视化列线图。代表性病例显示：58岁r-axSpA患者，合并高血压和糖尿病，ALP水平60 U/L，预测CVD概率高达92.8%。
"模型的评估与验证"部分，列线图构建后，模型在训练集中AUC为0.888（95% CI: 0.833–0.942），验证集中为0.741（95% CI: 0.566–0.916）；灵敏度分别为92.2%和78.6%，特异度分别为74.6%和76.6%。校准度良好，训练集和验证集Brier评分分别为0.115和0.130；DCA证实广泛风险阈值范围内具有正向净效益。阳性似然比（positive likelihood ratio, PLR）、阴性似然比（negative likelihood ratio, NLR）和诊断优势比（diagnostic odds ratio, DOR）等额外性能指标详见原文。
"亚组分析"部分，按性别分层评估模型稳定性：男性亚组AUC为0.870（95% CI: 0.779–0.962），灵敏度94.7%，特异度71.8%；女性亚组AUC为0.894（95% CI: 0.824–0.964），灵敏度84.4%，特异度83.5%。结果在各亚组中保持稳定，表明模型具有良好的稳健性。
讨论部分，研究人员指出r-axSpA患者CVD风险增加已获充分证据支持，其中心肌梗死和卒中的相对风险（relative risk, RR）分别为1.44和1.37，5年CVD发病率显著高于非炎性关节病群体（风险比HR = 4.6）。影像学已证实炎性关节病存在亚临床动脉粥样硬化，为模型提供了直接病理生理学依据。关于LASSO筛选与RCS分析的差异，APTT虽被LASSO选中，但比较含与不含APTT的模型显示排除APTT未显著降低模型性能，提示其可能仅反映条件关联或残余混杂，缺乏在动脉粥样硬化性CVD中的明确生物学依据，故最终模型排除APTT，保留年龄、高血压、糖尿病和ALP四个预测因子，在统计效率与临床可解释性间取得平衡。
流行病学数据显示，r-axSpA患者中高血压和糖尿病的标准化发病比（standardized morbidity ratios, SMRs）分别为1.98和1.41，均显著高于普通人群。大规模横断面研究证实传统心血管危险因素在r-axSpA患者中聚集，而多变量调整后r-axSpA本身并非缺血性心脏病的独立危险因素，提示传统危险因素聚集而非疾病本身可能是该人群心血管风险升高的主要驱动因素。从病理生理学角度，强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis, AS）相关慢性全身性炎症可诱导内皮功能障碍、促进胰岛素抵抗、激活肾素-血管紧张素系统，形成炎症-代谢-血管损伤的恶性循环。
ALP作为模型中独特的预测因子，其与CVD风险的关联值得深入探究。现有证据表明r-axSpA患者存在特征性脂质代谢改变，包括血清TG水平与疾病活动度正相关、总胆固醇水平反常降低等炎症相关血脂异常，可能导致高密度脂蛋白胆固醇颗粒功能受损。ALP作为与骨代谢和肝胆功能相关的酶，其水平升高时可能作为全身炎症负荷和异位钙化倾向的标志物。既往研究证实r-axSpA主动脉瓣和传导系统受累与病程密切相关，ALP可能作为血管钙化的替代标志物参与该过程。
研究的局限性包括：单中心回顾性横断面设计 inherent限制因果推断，预测因子与CVD结局同时点确定，时序关系无法确立；回顾性设计可能引入选择偏倚（仅住院r-axSpA患者）和信息偏倚（实验室检测未统一时间）；多种相关混杂因素（BASDAI、炎症标志物、吸烟状态、生物制剂、非甾体抗炎药、糖皮质激素）因记录缺失、单时点测量、缺失率过高或指征偏倚未能充分捕获，残余混杂无法完全排除；验证队列较小（78例，仅14例CVD事件），性能估计 inherently不稳定，AUC的95% CI较宽（0.566–0.916），训练集AUC（0.888）降至验证集AUC（0.741）可能反映过拟合与小样本不稳定的共同作用；ALP与CVD的关联需谨慎解读，logistic回归提示线性负向关联，RCS显示U型模式且边缘显著，因样本量不足以支持复杂非线性函数而按线性项建模；病程因起病隐匿和记录不一致未能获取；复合CVD终点纳入心律失常和慢性肺源性心脏病，其病理生理学与动脉粥样硬化性CVD不同但均为r-axSpA临床相关并发症；模型尚未经外部验证。
研究结论部分翻译如下：该研究利用年龄、高血压、糖尿病和ALP四个易于获取的变量，构建了r-axSpA患者CVD的简洁风险分层模型。模型显示出优异的区分能力（AUC = 0.888）和良好的临床效用。值得注意的是，ALP作为新型预测因子浮现，反映了全身炎症负荷和异位钙化倾向。在临床实施前，尚需在前瞻性队列中进行外部验证。
