胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)与肥胖合并自身免疫性疾病成人心血管事件的关系：一项目标试验模拟(Target Trial Emulation)

《Journal of the American Heart Association》：Glucagon‐Like Peptide‐1 Receptor Agonists and Cardiovascular Events in Adults With Obesity and Autoimmune Disease: A Target Trial Emulation

　　

摘要：肥胖与自身免疫性疾病(AID)各自均与心血管及血栓栓塞事件风险升高相关。胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)在2型糖尿病(T2D)与肥胖人群中已被证实具有心血管及代谢获益，但其在肥胖合并共病AID患者中的效应仍不明确。本研究旨在评估肥胖合并AID成人中GLP-1RA使用与主要不良心血管及血栓栓塞事件风险之间的关联。研究人员开展了一项回顾性队列研究，利用2014年至2024年OneFlorida+网络的电子健康记录数据模拟目标试验。纳入符合减肥药物治疗适应证、年龄≥18岁、患有AID且肥胖的成人。暴露定义为GLP-1RA使用与非使用，采用1∶1时间依赖性倾向评分(PS)进行匹配。主要结局包括心肌梗死(MI)、卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)、肺栓塞(PE)、静脉血栓栓塞(VTE)和冠状动脉血运重建；次要结局包括住院、急诊科(ED)就诊和全因死亡。研究人员匹配了13?204例GLP-1RA使用者与13?204例非使用者（平均年龄±标准差54.7±14.5岁；73.4%为女性；平均体质指数37?kg/m2）。GLP-1RA使用与较低的卒中/TIA风险（风险比[HR]?0.87，95%?CI?0.76–0.99；P=0.039）、肺栓塞风险（HR?0.69，95%?CI?0.56–0.86；P=0.001）、静脉血栓栓塞风险（HR?0.83，95%?CI?0.72–0.95；P=0.007）、急诊科就诊风险（HR?0.79，95%?CI?0.75–0.83；P<0.001）以及死亡率（HR?0.56，95%?CI?0.47–0.66；P<0.001）相关。结论：在肥胖合并AID成人中，GLP-1RA使用与血栓栓塞事件减少、急诊科利用率降低及死亡率下降相关，提示在此高危人群中可能存在心血管与生存获益。

论文解读：《胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)与肥胖合并自身免疫性疾病(AID)成人心血管事件的关系：一项目标试验模拟(Target Trial Emulation)》发表于《Journal of the American Heart Association》。研究背景方面，肥胖是全球公共卫生危机，美国成人肥胖患病率升至约41.9%，肥胖通过慢性低度炎症、内皮功能障碍和促血栓状态增加心肌梗死(MI)、脑血管意外、静脉血栓栓塞(VTE)等心血管及血栓栓塞事件风险。自身免疫性疾病(AID)影响美国约1500万人（约4.6%人口），因持续免疫激活所致慢性炎症使AID患者心血管及血栓栓塞并发症风险较匹配对照升高40%至100%。胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)在2型糖尿病(T2D)及SELECT试验中超重/肥胖合并心血管疾病人群中被证实可降低主要不良心血管事件(MACE)；且有证据表明GLP-1RA具有抗炎特性，可降低C反应蛋白(CRP)。然而AID患者常因高危特征被排除在随机对照试验(RCT)之外，目前缺乏GLP-1RA在肥胖合并AID这一双重高危人群中的循证依据，因此研究人员利用真实世界数据开展目标试验模拟研究，以评估GLP-1RA起始与主要不良心血管及血栓栓塞事件风险的关联。

为开展研究，研究人员主要采用以下关键技术方法：研究设计为回顾性队列并采用新使用者设计模拟目标试验，数据来源于OneFlorida+临床网络2014–2024年电子健康记录（覆盖美国佛罗里达州、佐治亚州、亚拉巴马州约2100万个体）；研究人群为符合减肥药物适应证（BMI≥30?kg/m²或BMI?27–29.9?kg/m²合并至少一种体重相关合并症）、确诊AID、年龄≥18岁、有基线前后各1年诊疗记录者；暴露为GLP-1RA（如liraglutide、semaglutide、tirzepatide）起始，对照为非使用者并按起始日期±1周对齐；采用时间依赖性1∶1倾向评分(PS)匹配（k近邻、卡钳0.2）平衡人口学、合并症、用药、实验室检查等协变量（标准化均数差SMD<0.1视为平衡）；随访始于索引日期至结局发生、死亡、失访或研究结束（2024年1月31日）；主要结局为MI、卒中/TIA、肺栓塞(PE)、VTE、冠状动脉血运重建，次要为住院、急诊科(ED)就诊、全因死亡，均用ICD-9/ICD-10编码确定；统计方法包括计算发生率(IR)（每1000人年）、Kaplan–Meier分析、Cox比例风险模型（稳健Huber-White标准误）估计风险比(HR)及95%?CI，并用Fine-Gray亚分布风险模型处理死亡竞争风险；预设亚组分析按年龄、性别、种族民族、肥胖严重度、T2D状态、AID器官系统分类及具体GLP-1RA药物分层。

结果部分如下：

Results：研究人员最终从OneFlorida+中筛选出484?467例符合减肥药物适应证的AID患者（GLP-1RA使用者18?044例，非使用者466?423例），经1∶1时间依赖性PS匹配后纳入26?408例（13?204例使用者vs?13?204例非使用者）。匹配后组间基线均衡（年龄均值54.7±14.5岁，73.4%女性，53.4%非西班牙裔白人，平均BMI?37?kg/m²，绝大部分协变量SMD<0.1）。Kaplan–Meier曲线显示多数结局的事件曲线在两组间分离。

主要结局发生率：GLP-1RA组MI为11.2/1000人年，非使用组13.1/1000人年；卒中/TIA分别为18.8 vs?21.9/1000人年；肺栓塞(PE)分别为6.4 vs?9.5/1000人年；VTE分别为16.6 vs?20.4/1000人年；冠状动脉血运重建分别为4.5 vs?4.3/1000人年。次要结局：住院分别为210.4 vs?231.3/1000人年；ED就诊分别为150.9 vs?193.0/1000人年；全因死亡分别为9.5 vs?16.9/1000人年。

Cox模型结果显示，GLP-1RA使用与显著降低的PE（HR?0.69，95%?CI?0.56–0.86；P=0.001）、VTE（HR?0.83，95%?CI?0.72–0.95；P=0.007）、卒中/TIA（HR?0.87，95%?CI?0.76–0.99；P=0.039）相关；MI（HR?0.86，95%?CI?0.72–1.02；P=0.081）与冠状动脉血运重建（HR?1.03，95%?CI?0.78–1.37；P=0.820）无显著差异。次要结局中，ED就诊（HR?0.79，95%?CI?0.75–0.83；P<0.001）与全因死亡（HR?0.56，95%?CI?0.47–0.66；P<0.001）显著降低；住院（HR?0.96，95%?CI?0.92–1.00；P=0.067）无显著差异。敏感性分析调整基线VTE、PE、卒中/TIA史后结果一致；Fine-Gray竞争风险模型（死亡为竞争事件）支持主要发现。亚组分析显示，合并T2D患者中GLP-1RA与更低MI、卒中/TIA、PE、VTE、ED、住院、死亡风险相关；无基线T2D者血栓栓塞结局关联减弱且无统计学意义（VTE：HR?0.80，95%?CI?0.61–1.04；PE：HR?0.74，95%?CI?0.51–1.07）。

讨论部分总结：研究人员发现，在AID合并肥胖成人中，GLP-1RA使用与VTE风险降低31%、PE降低31%（原文HR?0.69对应约31%降低）、卒中/TIA降低13%、ED就诊降低21%、全因死亡降低44%显著相关，而MI无显著下降、冠状动脉血运重建无差异、住院无显著差异。静脉血栓栓塞事件（PE、VTE）获益强于动脉事件（MI、卒中/TIA），研究者解释静脉血栓更易受炎症、肥胖相关高凝、内皮功能障碍及纤溶受损驱动，而这些路径在肥胖合并AID人群中突出，且GLP-1RA的减重、抗炎、代谢改善可能更早发现于静脉事件；动脉事件如MI更多依赖累积动脉粥样硬化斑块负荷，短期内较难逆转。ED利用减少可能与心肺代谢参数改善降低急性失代偿有关，但住院率未降提示晚期多因素急性加重仍难完全避免。全因死亡大幅降低与既往糖尿病人群观察性及RCT荟萃一致，且在无基线糖尿病者中趋势一致（虽衰减且无统计学显著性），提示获益不全由糖尿病机制介导。局限性包括：AID异质性强（炎症负荷、严重程度不同），结果不能推广至更低危个体；未测量混杂（社会经济、疾病活动度、免疫抑制剂使用等）不能完全排除；GLP-1RA作为一类分析可能掩盖个体药物/剂量/疗程差异；观察性设计无法拆分体重下降、降糖、降压、抗炎及直接心血管效应的相对贡献；基线心血管用药仅静态测量，未模拟随访中联合干预动态变化。结论：在肥胖合并AID成人中，GLP-1RA使用与更低VTE、PE、ED就诊及全因死亡风险相关，并有卒中/TIA、MI潜在获益趋势；数据表明在此未被充分研究的高危、高炎症状态人群中GLP-1RA可能带来心血管与生存益处，未来需机制研究与评估GLP-1RA作为系统性炎症疾病治疗及预防手段的价值。