《American Journal of Human Biology》：The Relationship Between 2D:4D Digit Ratio and Polycystic Ovary Syndrome: A Systematic Review
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本系统评价旨在综合当前关于2D:4D指长比与多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）关联的证据。研究人员于2025年5月至6月期间，在PubMed、Web of Science、Scopus及Cochrane Librar
本系统评价旨在综合当前关于2D:4D指长比与多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）关联的证据。研究人员于2025年5月至6月期间，在PubMed、Web of Science、Scopus及Cochrane Library数据库中进行了全面的文献检索，由两名独立研究人员采用乔安娜·布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute，JBI）批判性评估工具完成研究筛选、数据提取及质量评价。最终纳入2005年至2024年间发表的11项研究，样本量范围为40至400例，研究设计均为横断面或病例对照类型，测量技术涵盖游标卡尺直接测量、复印件测量及数字分析。其中9项研究报告多囊卵巢综合征患者的2D:4D指长比显著低于健康对照者，支持其存在产前雄激素暴露升高的假说；另有2项研究未发现显著关联，可能源于方法学异质性、小样本量或诊断标准不一致。多数纳入研究表明，较低的2D:4D指长比或可反映多囊卵巢综合征患者产前雄激素暴露水平升高，提示其具备成为无创生物标志物的潜力。然而，诊断标准、测量方法及研究人群的变异性限制了结果的普适性。未来仍需开展大规模、标准化的研究，以明确其临床效用并建立人群特异性参考值。
1 引言
多囊卵巢综合征（PCOS）是一种影响育龄期女性的内分泌疾病，以慢性无排卵、高雄激素血症、生育力下降及月经紊乱为核心特征。尽管其确切病因尚未完全阐明，但该疾病在全球育龄女性中的患病率约为6%–10%。多囊卵巢综合征患者的激素谱通常表现为黄体生成素（LH）、催乳素及雄激素水平升高，同时胰岛素抵抗及其相关并发症（如2型糖尿病、高血压及代谢综合征）是该人群的重要健康风险。该疾病的发病机制核心为胰岛素抵抗引发的代偿性高胰岛素血症，此外遗传易感性、β细胞功能障碍、卵巢及肾上腺类固醇合成异常、类固醇代谢组改变、神经内分泌与环境作用、表观遗传修饰，以及对能量过剩或限制的应答异常均参与发病过程。近期证据强调功能性卵巢高雄激素血症是核心机制，且遗传、代谢及环境因素的交互作用共同促进疾病发生。值得注意的是，产前雄激素暴露已被证实与多囊卵巢综合征的发育起源相关，最新研究发现宫内雄激素暴露可介导跨代易感性。2023年国际循证指南进一步明确了多囊卵巢综合征发病机制的多因素特性，整合了代谢、内分泌、遗传及环境决定因素。女性胎儿期的高雄激素暴露被认为可通过影响类固醇合成、胰岛素信号通路、下丘脑-垂体交互作用、神经内分泌分泌模式及表观遗传因子修饰，参与多囊卵巢综合征的后期发病过程。
2D:4D指长比（食指与无名指长度的比值）是一种可用于评估产前雄激素暴露的解剖学标记，该比值已发现与自闭症、痴呆、人格特质、能力、性取向及多种疾病的发生存在关联。较高的指长比通常与女性更常见的特征相关，支持2D:4D指长比是产前睾酮暴露指标的观点。该比值被视为妊娠早期产前激素暴露的指标，具体而言，较高的雌激素暴露与较低的睾酮暴露对应更高的2D:4D指长比。现有发育生物学研究已阐明性别二态性指长比的胚胎发育基础，进一步支持将2D:4D作为产前激素影响的替代指标。
鉴于上述背景，系统梳理2D:4D指长比与多囊卵巢综合征的关联具有重要科学价值。尽管已有多项研究探讨二者关系，但结果仍存在不一致甚至矛盾之处：多数研究报道多囊卵巢综合征患者2D:4D指长比显著降低，提示产前雄激素暴露增加，但也有研究未发现此类关联。此外，研究人群、诊断标准、手指测量技术及样本特征的差异限制了结果的可比性。因此，有必要对现有证据进行系统整合，评估关联的一致性，并明确2D:4D指长比是否可作为多囊卵巢综合征风险的可靠人体测量学标记。基于此，本系统评价旨在全面评估多囊卵巢综合征与2D:4D指长比关联的现有证据。
2 材料与方法
本系统评价的方案制定及文章撰写遵循《系统评价与荟萃分析优先报告条目协议》（PRISMA-P）指南，并在PROSPERO平台注册（注册号CRD420251111940）。文献检索、文章筛选及数据提取工作由两名研究人员独立完成。研究人员系统检索了PubMed、Web of Science、Scopus及Cochrane Library数据库，检索时间为2025年5月至6月，检索词结合主题词（MeSH）与自由词，包括“多囊卵巢综合征”“PCOS”“指长比”“手指长度”“2D:4D”等。检索限定为英文发表的人类研究，排除动物研究及儿童研究。数据库初检共获得2601条记录，经两名研究人员独立进行标题与摘要筛选后，排除不相关研究及重复文献，再对剩余文献进行全文评估，最终11篇研究符合纳入标准。标题与摘要筛选阶段的高记录量是系统评价的常见现象，源于本研究采用的广泛包容性检索策略，旨在确保捕获所有潜在相关研究，且数据库的筛选工具提升了流程效率。两名研究人员的独立筛选与交叉核对保障了筛选的准确性与客观性。
研究纳入与排除标准依据PICOS原则制定：研究对象（P）为经临床确诊的多囊卵巢综合征患者，排除动物研究及无明确诊断的研究；干预措施（I）为评估2D:4D指长比（包含左手与右手测量），无排除标准；对照组（C）无特定限制；结局指标（O）为明确报告2D:4D指长比测量结果的研究，排除测量方法未客观描述或方法不明确的研究；研究设计（S）纳入描述性、横断面、前瞻性、回顾性、比较性及随机对照英文研究，排除摘要、综述、评论、会议报告、定性研究、病例报告及无法获取全文或非英文发表的研究。数据提取采用标准化表格，内容涵盖作者、发表年份、研究地点、研究设计、样本量、测量工具及结果。两名研究人员独立提取数据并交叉核对，分歧通过讨论达成共识。
研究的方法学质量由两名研究人员采用乔安娜·布里格斯研究所（JBI）批判性评估工具独立评价，针对横断面研究使用JBI分析性横断面研究检查表（8个条目），针对病例对照研究使用JBI病例对照研究检查表（10个条目）。尽管JBI推荐描述性报告而非总分，但为便于总结横断面研究的方法学质量，研究人员额外计算了8分制汇总评分，每个“是”计1分，“否”“不清楚”及“不适用”计0分，最终得分范围为6–8分。
3 结果
本系统评价最终纳入11项2005年至2024年间发表的研究，样本量为40–400例，均为病例对照或横断面设计。多囊卵巢综合征的诊断标准以鹿特丹标准为主，少数研究采用美国国立卫生研究院（NIH）标准或雄激素过多协会（AES）标准。2D:4D指长比的测量方式存在差异，包括直接游标卡尺测量、复印件测量及数字/计算机辅助分析。
澳大利亚Cattrall等人开展的病例对照研究纳入70例18–40岁多囊卵巢综合征患者与健康对照者，采用精度0.01 mm的游标卡尺直接测量手指长度，发现多囊卵巢综合征患者右手2D:4D指长比更低，提示其可能存在产前雄激素暴露的解剖学证据。美国Lujan等人开展的两项研究均显示，依据2003年国际共识指南或鹿特丹标准诊断的多囊卵巢综合征患者，其2D:4D指长比与对照组相比无一致性的降低趋势，即使按多囊卵巢综合征临床表型分层分析或采用计算机辅助测量验证，也未发现支持产前雄激素暴露升高的解剖学证据。土耳其Y?ld?z等人的横断面研究纳入137例平均年龄为46.1岁的女性，发现第二与第四指长度差值及比值与总睾酮水平呈弱相关，与游离睾酮水平呈正相关，与性激素结合球蛋白（SHBG）呈弱负相关，但与代谢综合征参数无显著关联。印度Pandit等人的研究纳入400例18–40岁女性（200例患者与200例对照），通过游标卡尺测量指长并计算比值，认为该解剖学特征可作为多囊卵巢综合征的早期预测工具，支持通过生活方式干预在疾病早期阶段进行防控。埃及Eltaweel等人的横断面研究纳入50例20–40岁多毛症女性与30例年龄匹配的健康对照者，未发现右手（p=0.544）或左手（p=0.689）2D:4D指长比与多囊卵巢综合征病史存在统计学显著关联。印度Roy等人的横断面研究纳入251例15–45岁女性，通过ROC曲线分析确定左手2D:4D指长比截断值为0.9928（灵敏度68.92%，特异度72.98%），右手截断值为0.9846（灵敏度66.53%，特异度83.51%），提示较低比值与成年后多囊卵巢综合征发病概率升高相关。印度Deepika等人的分析性横断面研究纳入24例多囊卵巢综合征患者与24例对照者，发现患者组体重指数（BMI）、体脂率及内脏脂肪显著升高，2D:4D指长比显著降低（p<0.01）。中国Yan等人的横断面研究纳入34例无多囊卵巢综合征女性、116例患者及40例男性，发现多囊卵巢综合征患者左手2D:3D与2D:4D比值显著低于无疾病女性，logistic回归分析显示左手2D:3D、2D:4D、2D:5D及3D:4D比值均与多囊卵巢综合征诊断存在统计学关联。土耳其?atak等人的横断面研究纳入62例患者与62例对照者，通过数显卡尺测量指长，认为产前睾酮活性会影响双手2D:4D长度及比值。土耳其Evin与Ayranc?的横断面研究纳入38例青少年多囊卵巢综合征患者与40例健康青少年，发现患者组右手2D:4D指长比（0.93±0.02）显著低于对照组（1.00±0.01，p<0.001），且左手比值与改良Ferriman-Gallwey评分呈中度负相关（r=-0.53，p=0.01），提示多囊卵巢综合征患者双手2D:4D比值均显著降低，反映产前雄激素暴露的可能。整体而言，11项研究中有9项报告多囊卵巢综合征患者2D:4D指长比显著降低，支持产前雄激素暴露在该疾病病因中的作用，但测量方法与研究人群的异质性限制了结果的普适性。
4 讨论
本系统评价综合了2D:4D指长比与多囊卵巢综合征关联的现有证据，结果显示多数纳入研究中多囊卵巢综合征患者的2D:4D指长比显著低于健康对照者，支持产前雄激素暴露升高可能参与多囊卵巢综合征发育起源的假说。2D:4D指长比长期被视为产前激素暴露（尤其是胎儿睾酮水平）的间接解剖学标记，本评价中观察到的低比值趋势与当前理论一致，即产前雄激素暴露可能影响卵巢功能、神经内分泌调节及多囊卵巢综合征相关的代谢通路。Cattrall、Pandit、Roy、Deepika、Yan、?atak及Evin等人的研究结果均强化了这一证据链，提示产前雄激素暴露可能在多囊卵巢综合征发病中发挥发育学作用。
尽管多数研究支持该关联，但Lujan等人的两项研究及Eltaweel等人的研究未发现显著相关性，这种不一致性可能源于手指测量技术的差异、多囊卵巢综合征诊断标准的变异性、种族多样性、样本量有限及多囊卵巢综合征表型异质性。Eltaweel等人的研究纳入多毛症女性而非经确诊的多囊卵巢综合征患者，可能是结果偏倚的来源之一；Lujan等人的研究则指出低2D:4D比值并未在所有多囊卵巢综合征表型中一致出现。
部分研究同时分析了人体测量学与代谢参数，Y?ld?z等人发现2D:4D比值与总睾酮及游离睾酮水平呈弱正相关，与SHBG呈弱负相关；Deepika等人观察到多囊卵巢综合征患者BMI、体脂及内脏脂肪显著升高伴随2D:4D比值降低，提示低指长比可能与产前激素暴露的相关性更强，而非产后代谢紊乱的直接反映。Pandit、Roy、Yan及Evin等人的研究进一步提出，2D:4D比值或可成为识别多囊卵巢综合征高风险人群的早发性人体测量学标记，且左手比值与临床高雄激素表现存在关联。
综合现有证据，2D:4D指长比具备成为无创、低成本多囊卵巢综合征风险人体测量学标记的潜力，但目前证据尚不足以支持其作为独立诊断生物标志物应用于临床实践。该比值更适合与临床、激素及代谢指标联合应用，尤其在青少年人群中，早期识别与干预可降低远期生殖与代谢并发症风险。需注意，现有研究的显著异质性限制了结果普适性，测量方法、种族、年龄组及诊断标准的差异增加了研究间可比性难度，且2D:4D比值作为产前雄激素暴露指标的间接性也需谨慎解读，其背后的直接激素与遗传机制尚未完全明确。临床实践中，医护人员可将人体测量学指标与临床及代谢发现相结合，用于疑似多囊卵巢综合征青少年的早期风险评估，同时患者教育与生活方式干预仍是多囊卵巢综合征预防与管理的重要组成部分。未来需开展大规模、多中心、跨国家的研究，采用标准化诊断标准与统一的手指测量方案，并建立人群特异性参考值，以进一步明确2D:4D指长比在多囊卵巢综合征研究与筛查中的临床效用。
5 结论
本系统评价的结果表明，多囊卵巢综合征患者普遍表现出更低的2D:4D指长比，支持产前雄激素暴露可能参与多囊卵巢综合征发病机制的假说。尽管2D:4D指长比作为无创人体测量学标记具有前景，但由于方法学异质性与研究结果的不一致性，现有证据尚不足以支持其临床应用。未来需要开展标准化、大规模、多族群的纵向研究，以明确因果关系、提升研究可比性，并为潜在的未来临床应用建立人群特异性参考值。
5.1 局限性
本系统评价的局限性主要包括两方面：首先，纳入研究在研究人群、样本量、测量方法及种族背景方面存在异质性，可能导致结果变异性；其次，多数研究仅通过2D:4D指长比间接评估产前雄激素暴露，缺乏直接的激素或遗传学测量数据。未来需采用标准化方法，在更大规模、更多样化的人群中开展研究，以更明确地确立相关关联。
作者贡献
Tuba Güner Emül负责文稿撰写与编辑、原始草稿撰写、研究监督、方法学设计、调查实施、数据管理与概念化；Emine Kaplan Serin负责文稿撰写与编辑、原始草稿撰写、方法学设计、调查实施及概念化。
利益冲突
作者声明无任何利益冲突。
数据可用性声明
支持本研究结果的数据可根据合理请求从通讯作者处获取。
