综述：从炎症性肠病到肿瘤：肠道菌群–免疫微环境交互作用及基于天然产物的治疗机遇

《Cancer Nexus》：From Inflammatory Bowel Disease to Cancer: Gut Microbiota–Immune Microenvironment Crosstalk and Natural Product-Based Therapeutic Opportunities

　　

炎症性肠病（IBD），主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是一种慢性复发性胃肠道炎症性疾病，也是IBD相关肿瘤的重要危险因素。越来越多的证据表明，肠道菌群失调（gut microbiota dysbiosis）、上皮屏障功能障碍以及免疫微环境重塑共同维持肠道炎症并促进肿瘤发生。因此，肠道菌群–免疫微环境轴已成为连接IBD与肿瘤发生发展的关键机制枢纽。研究人员在此综述中总结了主要免疫细胞群——包括巨噬细胞、T细胞、B细胞、中性粒细胞、树突状细胞（DC）、固有淋巴样细胞（ILC）和自然杀伤细胞（NK细胞）——在介导肠道菌群与肠道免疫微环境交互作用中的角色。研究人员进一步强调了天然产物，特别是源自传统中医药（TCM）的生物活性化合物，靶向该轴在IBD及IBD相关肿瘤中的治疗潜力。通过调控微生物组成、炎症信号、免疫细胞功能和上皮屏障完整性，这些药物可能在预防、治疗及辅助干预方面提供治疗价值。阐明该调控轴的潜在机制可能为IBD及IBD相关肿瘤的精准策略提供新机遇。

1 引言

炎症性肠病（IBD）是—种慢性炎症性胃肠道疾病，在全球范围内具有重大的临床和社会经济影响。临床上，IBD表现为腹痛、持续性腹泻和体重减轻，并与肾小球肾炎以及乳腺和口腔等部位肿瘤风险增加等肠外并发症相关。流行病学数据显示，IBD的发病率和患病率在全球范围内持续上升，尤其在新兴工业化地区更为明显。尽管生物制剂和免疫调节剂的进展改善了疾病控制，但许多患者仍经历持续性炎症、不完全缓解或进行性肠道损伤。因此，IBD不仅应被视为单纯的炎症性疾病，还应被看作是具有重要长期后果的疾病，包括恶性肿瘤风险增加。其中，长期IBD患者肿瘤风险增加，特别是IBD相关结直肠癌（IBD-CRC），是主要的临床关注点。慢性肠道炎症被广泛认为是上皮损伤、异型增生和恶性转化的关键驱动因素。在病程较长的患者中，反复的黏膜损伤与修复循环，加上氧化应激、微生物失调和持续性促炎信号传导，可促进基因组不稳定性及肿瘤发生。越来越多的证据表明，这一转变与肠道菌群和免疫微环境之间的相互作用密切相关。在生理条件下，肠道菌群与宿主免疫系统协同维持屏障完整性、免疫耐受和组织稳态。然而，在IBD中，这种平衡关系被微生物失调、代谢产物改变、上皮屏障缺陷以及固有和适应性免疫细胞的异常激活所破坏。巨噬细胞、T细胞、B细胞、中性粒细胞、树突状细胞、固有淋巴样细胞和自然杀伤细胞均参与重塑肠道免疫微环境。这些变化不仅维持慢性炎症，还可能产生有利于肿瘤启动、进展、免疫逃逸、血管生成和转移的微环境。因此，肠道菌群–免疫微环境轴可能代表连接IBD与肿瘤的核心机制桥梁。

2 肠道微环境中的免疫细胞群及其与IBD相关肿瘤的相关性

肠道免疫微环境对于维持黏膜稳态至关重要，需要在共生微生物的免疫耐受与对病原体的有效防御之间取得平衡。这一高度协调的系统包含多种免疫细胞群，它们与上皮细胞、基质成分、微生物群和可溶性介质密切相互作用。

2.1 巨噬细胞

巨噬细胞是肠道稳态和炎症的中心调节者。在健康肠道中，组织驻留巨噬细胞高效清除病原体、凋亡细胞和细胞碎片，同时产生白细胞介素-10（IL-10）等抗炎介质，帮助维持耐受性环境。在IBD中，巨噬细胞群发生显著改变，炎性巨噬细胞在黏膜中积聚并产生肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-1β和IL-6等细胞因子。这些变化放大组织损伤、氧化应激和上皮功能障碍。重要的是，慢性巨噬细胞激活还可能通过增强DNA损伤、支持异常上皮增殖以及重塑有利于肿瘤发生的免疫微环境来促进肿瘤促进性炎症。研究表明，活性氧（ROS）与超氧化物歧化酶2（SOD2）水平失衡导致组织驻留巨噬细胞被炎性巨噬细胞替代；去泛素化酶OTUD6A通过稳定NLRP3促进IL-1β产生；代谢重编程如Pkm2依赖的糖酵解和Nlrp3激活影响M1/M2极化平衡；cGAS-STING-NF-κB等信号通路也参与调控巨噬细胞功能。

2.2 T细胞

T细胞，特别是调节性T细胞（Treg）和T辅助17细胞（Th17），对调节免疫反应至关重要。Treg维持对自身抗原和共生细菌的耐受，而Th17细胞防御胞外病原体并在失调时促进炎症反应。在IBD背景下，Treg/Th17平衡的破坏与持续性黏膜损伤密切相关。这种失衡也可能与IBD相关肿瘤高度相关，因为持续的Th17偏向性炎症可促进支持肿瘤的因子环境，而肿瘤中过度的调节性活动可能导致局部免疫抑制。研究发现，FOXP3⁺促炎性T细胞产生IL-17并增强干扰素-γ（IFN-γ）产生；动脉粥样硬化斑块相关牙周病原体牙龈卟啉单胞菌通过抑制亚油酸代谢促进Th17/Treg失衡；代谢重编程如ACLY依赖途径驱动Th1和Th17分化；组织驻留记忆T（T_RM）细胞在维持屏障完整性方面发挥作用。

2.3 B细胞

B细胞通过产生免疫球蛋白A（IgA）为黏膜免疫做出贡献，这对黏膜免疫和微生物群平衡至关重要。它们主要存在于派尔集合淋巴结中，并分化为分泌IgA的浆细胞。除了宿主防御中的保护作用外，B细胞还可能通过抗原呈递、细胞因子产生和微生物 containment调控来影响炎症和肿瘤过程。紊乱的IgA反应和改变的浆细胞活性可能损害黏膜稳态，促进致病菌扩张，并促进慢性炎症，从而潜在促进IBD相关肿瘤发生。研究表明，抗TNF治疗影响B细胞记忆形成；CD86介导的共刺激激活B细胞加剧CD4 T细胞产生促炎细胞因子；中和抗IL-10自身抗体的产生导致失控性炎症；HIF-1α代谢通路控制IgA产生。

2.4 中性粒细胞

中性粒细胞是感染和组织损伤的快速响应者，是活动性肠道炎症的标志。它们通过吞噬作用、ROS、蛋白酶和中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成来消除病原体。虽然对前线防御至关重要，但过度或持续的中性粒细胞激活可损害上皮屏障并放大黏膜损伤。NETs在IBD中发挥双重作用，既能捕获病原体又导致组织损伤。IL-23和IL-8等细胞因子信号调控中性粒细胞募集；髓过氧化物酶（MPO）氯化紧密连接蛋白导致屏障功能障碍；巨噬细胞Tim-3通过TLR4/NF-κB通路抑制中性粒细胞坏死性凋亡以维持肠道稳态。

2.5 其他免疫细胞

NK细胞提供对病毒感染细胞和肿瘤的快速反应，在免疫监视中发挥关键作用。树突状细胞（DC）是启动和塑造适应性免疫反应的关键抗原呈递细胞。固有淋巴样细胞（ILC），特别是ILC3，对上皮屏障维持、组织修复和黏膜免疫调节至关重要。肥大细胞参与宿主防御、过敏反应和炎症信号传导。嗜酸性粒细胞参与抗寄生虫防御、过敏反应和组织重塑。这些细胞在慢性炎症条件下均可能参与从炎性损伤到肿瘤促进性微环境的转变。

3 免疫细胞在IBD发病机制中的功能作用与机制研究及其与IBD相关肿瘤的相关性

3.1 巨噬细胞

研究揭示了IBD中巨噬细胞功能的多个调控主题：ROS与氧化应激方面，组织驻留巨噬细胞因ROS升高和SOD2表达不足而消失，被炎性巨噬细胞替代；炎症小体激活方面，OTUD6A去泛素化稳定NLRP3，促进IL-1β产生；细胞因子信号通路方面，IL-10R/STAT1信号抑制促炎STAT1信号传导，MCPIP1通过ATF3-AP1S2轴促进M2成熟，15-LOX增强特异性促消退介质（SPM）产生；代谢重编程方面，苯酚酸通过Pkm2依赖的糖酵解减少M1极化，METTL3调控葡萄糖代谢和STAT1信号，AhR激活增强多胺生物合成抑制NLRP3；遗传和表观遗传调控方面，TiO₂抵消PTPN22变体的保护作用，ETS2过表达重现炎性状态；微生物和环境因素方面，吲哚-3-乳酸（ILA）通过下调糖酵解和NF-κB信号抑制巨噬细胞积累；细胞衰老方面，衰老巨噬细胞清除受损导致持续性炎症。

3.2 失调的T细胞反应

Th17细胞是IBD中最突出的促炎性T细胞亚群，产生IL-17并增强IFN-γ产生。Treg作为免疫耐受的关键介质，通过METTL3抑制、Tim-3信号等机制抑制过度炎症反应。T_RM细胞提供快速局部免疫反应，但失调功能可导致慢性炎症。Th1细胞通过产生IFN-γ激活巨噬细胞并促进炎症级联。代谢重编程如ACLY依赖途径驱动Th1和Th17分化。肠道归巢T细胞通过GPR15介导的募集驱动炎症。T细胞可塑性允许其适应变化的微环境条件。

3.3 B细胞的功能和机制

B细胞记忆形成对抗TNF治疗的患者至关重要；CD86介导的共刺激激活B细胞加剧促炎细胞因子产生；中和抗IL-10自身抗体导致失控性炎症；IgG分泌浆细胞支持致病性IL-17A⁺FOXP3⁺ CD4 T细胞；HIF-1α控制IgA产生；IgA1和IgA2浆细胞对致病菌呈现不同的反应性；PI4KA突变破坏B细胞代谢。

3.4 中性粒细胞

NETs及其治疗靶点方面，DNase加剧肠道微血管损伤，Berbamine通过抑制PAD4依赖性NET形成改善结肠炎，聚合物DNase-I纳米酶有效降解NETs；细胞因子信号和募集方面，IL-23主导CD回肠炎病理，IL-8作为关键介质增强中性粒细胞募集；屏障功能障碍方面，MPO氯化紧密连接蛋白导致其错位；功能调控和细胞死亡方面，APEX1减少中性粒细胞积累，Opuntia ficus-indica提取物恢复氧化平衡，巨噬细胞Tim-3抑制坏死性凋亡。

3.5 其他免疫细胞

NK细胞方面，iNKT细胞调节肠道炎症，颗粒酶B作为活动性IBD的生物标志物，DJ-X-013通过改变NK细胞介导的细胞因子产生减轻实验性结肠炎。DC方面，独特糖基化特征预测CD发展，非经典NF-κB信号限制耐受性β-连环蛋白-Raldh2轴，遗传多态性影响自噬成熟。嗜酸性粒细胞方面，活动性嗜酸性粒细胞调节宿主防御，粪便生物标志物反映治疗反应，嗜酸性粒细胞耗竭减少肠道炎症。

4 肠道菌群–免疫细胞相互作用在IBD及其与IBD相关肿瘤相关性中的意义

4.1 巨噬细胞与肠道菌群

法尼醇X受体（FXR）是调控肠道巨噬细胞功能的关键调节因子，FXR信号抑制结肠炎诱导的结肠癌进展。色氨酸代谢产物如吲哚通过LBP/HTR2B轴影响巨噬细胞功能。乳酸通过组蛋白乙酰化诱导巨噬细胞炎症反应的转录抑制。肠球菌源性酪胺与肠道干细胞上的α(2A)-肾上腺素能受体相互作用，损害上皮再生。

4.2 T细胞：Th17/Treg平衡与微生物调节

免疫微环境支持效应Treg（eTreg）细胞功能，维持耐受性并防止过度炎症。葛根芩连汤（GQD）通过重塑肠道菌群和抑制NLRP3炎症小体恢复Th2/Th1和Tregs/Th17平衡。牙周病原体牙龈卟啉单胞菌通过改变肠道菌群-亚油酸代谢-Th17/Treg轴加剧结肠炎。纤维缺乏的微生物群促进结肠黏膜恶化和Th1驱动炎症。

4.3 ILC与微生物相互作用

ILC3表达的CTLA-4作为免疫调控检查点，限制IL-23介导的炎症。膳食菊粉纤维影响ILC2反应，促进炎性ILC2通过嗜酸性粒细胞积累加剧肠道炎症。细菌鞘脂类抑制ILC3来源的IL-22产生，损害上皮屏障功能。天然黄酮类化合物黄芩素通过激活AhR通路调节ILC3/ILC1可塑性。

4.4 B细胞、IgA与微生物稳态

MZB1介导的IgA分泌通过调控肠道菌群组成和减少肠道炎症抑制结直肠癌发展。工程化益生菌分泌IL-2促进Treg细胞生成并恢复免疫平衡，同时增强IgA介导的免疫反应。

4.5 Treg与免疫耐受

肠道细菌源性5-羟色胺通过增强Treg细胞分化促进免疫耐受。纳米平台调节肠道免疫和菌群，促进Treg细胞介导的免疫耐受并减轻结肠炎。

5 中医药和天然化合物靶向免疫细胞和肠道菌群的潜力：对IBD和IBD相关肿瘤的启示

5.1 中医药对巨噬细胞极化的调节

多项中医药策略旨在将巨噬细胞极化从促炎性M1表型重编程为组织修复性M2表型。香连丸（XLP，主要成分为槲皮素）通过影响STAT1/PPARγ信号实现M1向M2转换。木犀草素激活AMPK/PPARγ促进M2巨噬细胞极化。聚多巴胺纳米颗粒模拟巨噬细胞膜涂层清除ROS并靶向炎症部位。姜黄素通过JAK1/STAT3/SOCS通路减少记忆T辅助细胞浸润，间接影响巨噬细胞激活。和厚朴酚抑制高迁移率族蛋白B1（HMGB1）乙酰化并阻断JAK/STAT1信号，保护肠黏膜；同时结合TRPV4的锚蛋白结构域维持血管完整性。

5.2 T细胞调节：平衡辅助性和细胞毒性反应

姜黄素通过抑制p-STAT3减少Th1/Th7亚群。FTY720作为鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体信号调节剂，将T细胞 trapping 在次级淋巴器官并抑制M1巨噬细胞极化。香菇多糖（LNT）增强派尔集合淋巴结中T淋巴细胞增殖分化，提高分泌型IgA（sIgA）水平。石门壁钱藜乙醇提取物（EEPW）和芍药汤分别通过TLR4/NF-κB/COX-2和IL-6/p-STAT3机制下调促炎T辅助细胞信号。

5.3 B细胞和体液免疫

香菇多糖提高sIgA水平，表明对B细胞功能的潜在增强。参苓白术散（SLBZS）增强总体免疫能力，可能有益于体液免疫。常山复方促进抗炎细胞因子IL-10和IL-4，同时抑制IFN-γ和IL-17，上调的IL-4也有助于B细胞类别转换。

5.4 ILC作为新靶点

丁酸盐通过肠-肺轴减少iILC2积累。改良葛根芩连汤（MGQD）主要通过抑制NLRP3和恢复杯状细胞功能间接影响ILC。猴头菌多糖（HEP10）通过抑制NLRP3和减少促炎细胞因子可能间接调节ILC亚群。

5.5 Treg/Th17轴恢复

芍药汤通过抑制IL-6/p-STAT3轴减少Th17细胞并增加Treg细胞。通腑理肺汤（TLF）调节Th17/Treg比例。姜黄素降低致病性Th1/Th7亚群。木犀草素通过减少IL-6水平间接影响Th17/Treg轴。红景天苷直接靶向RORγt减少IL-17产生。葛根芩连汤（GQD）同时重塑肠道菌群、再平衡Th2/Th1及Tregs/Th17亚群、抑制NLRP3炎症小体并修复结肠屏障。SDH新型二芳基庚烷化合物通过平衡Th1/Th2/Th17并调节肠道微生物组成改善DSS结肠炎。创新递送系统如聚多巴胺纳米颗粒与巨噬细胞膜涂层、大黄多糖与小檗碱共组装纳米颗粒等进一步扩展了中医药的治疗潜力。

6 结论与展望

IBD应被视为不仅是胃肠道慢性炎症性疾病，还是炎症驱动肿瘤发生的临床相关模型。持续性黏膜炎症、上皮屏障破坏、肠道菌群失调和免疫细胞功能障碍共同创造有利于恶性转化的许可性微环境，特别是在IBD-CRC发展过程中。肠道菌群–免疫微环境轴成为连接慢性肠道炎症与肿瘤启动、进展及潜在转移的核心机制桥梁。

免疫细胞群在肠道中表现出高度情境依赖性的功能。在持续性炎症压力下，这些细胞可能获得致病特性，维持组织损伤、重塑细胞因子网络、改变上皮更新并促进支持性肿瘤微环境重塑。特别是，Treg可能在IBD中抑制过度炎症但在已确立的肿瘤中贡献免疫抑制；巨噬细胞和中性粒细胞可能最初作为炎症效应物但随后参与氧化应激和促肿瘤信号传导；失调的B细胞/IgA反应可能损害微生物 containment 并延续慢性炎症。肠道菌群与免疫微环境的相互作用在IBD和癌症中构成共享但高度情境依赖的轴。天然产物和传统药用化合物作为该轴的多靶点干预措施具有特别前景，其广泛的免疫调节和微生物群塑造效应表明在癌症预防、尤其是长期IBD高风险患者中的应用潜力，以及通过重塑肿瘤相关免疫微环境在癌症治疗和辅助治疗中的潜在价值。

未来研究应采用更综合的癌症导向方法，利用多组学策略识别IBD相关肿瘤发生的关键驱动因素，区分微生物群-免疫轴在IBD和癌症中的共享与独特特征；注重定义预测长期IBD患者癌症风险的生物标志物；阐明免疫细胞亚群的阶段特异性作用；在更能反映从慢性结肠炎到肿瘤发生转变的模型中测试天然化合物；开发涉及天然产物、微生物群导向干预、常规抗炎治疗和抗癌治疗的理性联合策略，以实现预防和精准医学的新机遇。