WHIM综合征患者中宽松的皮肤微生物群：人乳头瘤病毒（HPV）与病原体的扩散

《Journal of Investigative Dermatology》：Permissive skin microbiomes in WHIM syndrome: HPV and pathogen expansion

　　

美国国立卫生研究院（NIH）国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤病研究所皮肤病学分部，马里兰州贝塞斯达，邮编20892

摘要

疣、低丙种球蛋白血症、感染和髓系黏附障碍（WHIM）综合征是一种罕见的先天性免疫缺陷疾病，由CXC趋化因子受体4（CXCR4）的致病性变异引起，这些变异导致患者容易反复发生细菌性皮肤和呼吸道感染以及长疣。靶向CXCR4的拮抗剂plerixafor已被证明可以促进疣的消退并可能降低细菌感染的频率。在本研究中，我们使用鸟枪法宏基因组学技术分析了11名WHIM综合征患者的皮肤微生物组，并与健康对照组进行了比较。WHIM患者的皮肤微生物群表现出更大的个体间差异，人乳头瘤病毒（HPV）谱型高度多样化，且皮肤上与呼吸道相关的病原体数量增加。在接受plerixafor治疗的患者中，我们观察到病毒组成的变化以及病毒丰度的下降趋势。这些发现共同表明了WHIM综合征中独特的皮肤微生物组特征，并强调了靶向CXCR4拮抗作用对微生物组的调节潜力。

引言

人类皮肤是抵御病原体的第一道防线，其上定植着多种共生微生物，包括细菌、真核生物和病毒，这些微生物共同构成了皮肤微生物组（Oh等人，2016年）。这些微生物群与宿主免疫系统相互作用，帮助优化宿主的抗菌防御机制（Belkaid和Hand，2014年；Zheng等人，2020年）。先前的研究表明，健康个体的皮肤微生物组在时间上相对稳定（Oh等人，2016年），而在先天性免疫缺陷（IEIs）患者中，皮肤可能更容易受到机会性微生物的侵袭，导致微生物群发生改变。因此，IEIs为研究免疫系统基因的遗传变化如何影响宿主免疫功能及免疫-微生物组稳态提供了机会（Blaustein等人，2023年；Oh等人，2013年；Tirosh等人，2018年）。

WHIM综合征是一种罕见的IEI（大约每500万新生儿中有1例），诊断较为困难。WHIM是四种主要临床表现的缩写：疣、低丙种球蛋白血症、感染和髓系黏附障碍。髓系黏附障碍是WHIM综合征的典型血液学特征，表现为中性粒细胞在骨髓中滞留，导致中性粒细胞增生和形态异常。CXCR4是一种趋化因子受体，通过与其配体CXCL12的信号传导来调节中性粒细胞的滞留、迁移和从骨髓中的释放（Heusinkveld等人，2017年）。大多数WHIM患者携带CXCR4基因C末端区域的杂合致病性变异，这通常会导致受体截短、β-阻遏蛋白信号传导丧失、受体下调能力减弱以及配体依赖性G蛋白信号传导增强。中性粒细胞在骨髓中的过度滞留凸显了CXCR4在中性粒细胞发育中的重要作用。

大多数WHIM患者还表现出循环白细胞（包括单核细胞和淋巴细胞）显著减少（单核细胞减少和淋巴细胞减少），尽管其背后的机制尚未完全阐明。相比之下，WHIM患者成熟白细胞功能的缺陷尚未得到充分研究。由于白细胞（全血细胞减少）和抗体（低丙种球蛋白血症）水平降低，患者容易反复发生细菌感染并长期存在疣（Adhanom等人，2025年；Heusinkveld等人，2017年）。Plerixafor是一种经FDA批准的小分子CXCR4拮抗剂，用于非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者的造血干细胞动员，联合使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可提高白细胞计数并减少疣的数量（Geier等人，2022年；Heusinkveld等人，2017年；McDermott等人，2014年；McDermott等人，2019年；McDermott等人，2023年；Zmajkovicova等人，2022年）。另一种口服CXCR4拮抗剂mavorixafor于2024年获得FDA批准，用于治疗WHIM综合征，其效果表现为年感染次数较安慰剂组减少（Badolato等人，2024年）。

我们之前的研究（McDermott等人，2023年；Pastrana等人，2018年）主要使用滚环扩增（RCA）技术检测WHIM患者病变皮肤上的人乳头瘤病毒和多瘤病毒。最近，鸟枪法宏基因组测序技术的进步使得能够高通量、无偏地分析人类微生物组，包括细菌、真菌和更多种类的病毒（Blaustein等人，2023年；Saheb Kashaf等人，2021年；Saheb Kashaf等人，2022年；Tirosh等人，2018年）。在本研究中，我们应用鸟枪法宏基因组测序技术对新采集的皮肤拭子进行了分析，以全面了解WHIM患者的皮肤微生物组是否与健康个体存在差异，以及plerixafor治疗对其的影响。

章节摘录

WHIM综合征患者的皮肤微生物组改变

为了研究WHIM综合征的皮肤微生物组，我们招募了14名在2019年6月至2023年9月期间在NIH临床中心接受皮肤采样的患者（补充表S1），并将他们与之前关于健康皮肤微生物组的研究中招募的健康志愿者进行了比较（Oh等人，2016年；Saheb Kashaf等人，2022年）。先前的研究表明，将特定队列的宏基因组组装基因组（MAGs）纳入微生物组分析可以提高统计可靠性

讨论

宿主免疫系统与微生物组相互作用并共同维持其稳态（Belkaid和Hand，2014年；Zheng等人，2020年）。先前的研究表明，免疫功能障碍会破坏这种免疫-微生物组平衡（Blaustein等人，2023年；Oh等人，2013年；Tirosh等人，2018年）。本研究通过分析CXCR4基因病理变异导致的WHIM综合征患者的皮肤微生物组，探讨了这一现象。

受试者招募和采样

2019年6月至2023年9月期间，我们在NIH临床中心招募了WHIM综合征患者参与微生物组生物样本采集，采样过程遵循了NIH机构审查委员会批准的方案（https://clinicaltrials.gov/study/NCT02471352）。这14名WHIM综合征患者均通过基因检测确认携带CXCR4基因的致病性变异（补充表S1；CXCR4 C末端变异）

数据可用性

原始宏基因组测序数据存储在NCBI BioProject数据库中，项目编号为PRJNA1334289。本研究中分析的健康对照组宏基因组数据可通过NCBI BioProject PRJNA46333公开获取（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/bioproject/PRJNA1334289）。

代码可用性

本文的代码可在以下链接获取：https://github.com/skinmicrobiome/2025_Hou_WHIM

伦理声明

从WHIM综合征患者处收集微生物组生物样本的行为已获得NIH机构审查委员会的批准（ClinicalTrials.gov）。所有成年参与者及其父母或监护人（对于儿童参与者）均签署了书面知情同意书。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

作者贡献

概念提出：DHM、PMM、JAS、HHK；资金获取：PMM、JAS、HHK；研究实施：CD、AA、CSK、MET、DV、EC、CJH、GS、LC-S、DHM、PMM、HHK；方法学设计：PH、YC、JH；监督：HHK；可视化：PH；初稿撰写：PH；审稿与编辑：PH、YC、JH、CD、AA、CSK、MET、DV、EC、CJH、GS、LC-S、DHM、PMM、JAS、HHK

写作过程中生成式AI和AI辅助技术的使用声明

在完成初稿后，作者仅使用ChatGPT（chirp.nih.gov）来改进文本的英文表达和可读性。该工具未用于生成科学内容或解释数据。使用该工具后，作者对内容进行了审查和编辑，并对最终成果负全责。

未引用的参考文献

FDA；HPV；Gandhi等人；Saheb等人，2021年；Seabold和Perktold；Trettyakov等。

致谢

本研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）的内部研究计划的支持。NIH作者的贡献属于美国政府的工作成果。本文中的发现和结论仅代表作者个人观点，不一定反映NIH或美国卫生与公众服务的立场。我们衷心感谢患者、他们的家人以及志愿者的参与。