二芳基甲基取代的二苯基脯氨醇硅醚催化氰化物与α,β-不饱和醛的不对称Michael加成：动力学对映选择性催化下的热力学控制产物形成

《Advanced Synthesis & Catalysis》：Asymmetric Michael Addition of Cyanide to α,β-Unsaturated Aldehydes Catalyzed by Diarylmethyl-Substituted Diphenylprolinol Silyl Ethers: Thermodynamically Controlled Product Formation under Kinetic Enantioselective Catalysis

　　

研究人员开发了一种由二苯基脯氨醇硅醚衍生物催化的氰化物与α,β-不饱和醛的对映选择性Michael/1,2-加成反应。虽然在室温下1,2-加成反应占主导，但将温度升至80°C则有利于串联的1,4-加成（Michael）/1,2-加成序列，以良好的产率得到相应的加合物。这种温度依赖性的转变是由于1,2-加成在动力学控制下进行，而1,4-加成在本体系中是热力学有利的。带有大位阻芳基（如3,5-二甲基苯基）的二芳基甲基取代的二苯基脯氨醇硅醚表现出优异的催化性能，即使在高温下也能提供高对映选择性。所得产物同时含有氰基和氰醇部分，可作为多功能手性中间体，进一步转化为γ-氰醇、β-氰基酯和β-氰基酰胺。

论文解读：二芳基甲基取代的二苯基脯氨醇硅醚催化氰化物与α,β-不饱和醛的不对称Michael加成

研究背景与问题：不对称催化Michael加成（Michael addition）是构建碳–碳键的重要策略。氰化物（cyanide）作为亲核试剂参与Michael加成可生成β-氰基羰基化合物，这类中间体在合成中用途广泛。目前，针对α,β-不饱和羧酸衍生物（如酰亚胺、N-酰基吡咯）以及α,β-不饱和酮的不对称氰化Michael加成已有若干高效催化体系报道，主要依靠手性金属催化剂（如Jacobsen的salen–Al(III)配合物、Shibasaki和Kanai的Gd/Sr配合物、Ohkuma的Ru配合物）以及手性相转移催化剂（如Deng的cupreidinium盐）。然而，对于α,β-不饱和醛的不对称氰化Michael加成，文献报道极少，唯一已知例子是Melchiorre等人采用光氧化还原与有机催化组合的方法，但该方法仅适用于β-脂肪族取代的α,β-不饱和醛，且对映选择性最高为84% ee，对β-芳基取代底物则无法获得高对映选择性。实现这一转化的主要挑战在于醛基极易与氰化物发生1,2-加成生成氰醇（cyanohydrin），该副反应在动力学上占优，导致目标1,4-加成（Michael加成）产物难以获得。因此，开发一种能够有效控制化学选择性（1,2-与1,4-加成）并获得高对映选择性的催化方法具有重要合成价值。

研究内容与结论：本研究发展了由二苯基脯氨醇硅醚（diphenylprolinol silyl ether）衍生物催化的氰化物对β-芳基取代α,β-不饱和醛的不对称Michael/1,2-加成反应。研究人员发现反应具有显著的温度依赖性：在室温下，1,2-加成产物（氰醇）占主导，且产物近乎外消旋；当温度升至80°C时，反应路径转向串联的1,4-加成（Michael）与1,2-加成序列，生成含有氰基和氰醇双官能团的加合物2a，产率良好。通过时间历程研究和核磁共振监测，研究人员提出了反应机理：室温下生成动力学产物1,2-加成物，而高温下1,4-加成物为热力学稳定产物，并可通过催化剂介导的亚胺离子（iminium ion）中间体实现转化。优化催化剂后，发现带有大位阻芳基（如3,5-二甲基苯基）的二芳基甲基取代硅醚（catalyst E）在80°C下仍能提供高对映选择性（对映体过量ee达70%以上），这归因于其能够有效屏蔽亚胺离子的一侧，从而控制亲核试剂的对映选择性进攻。底物范围研究表明，多种β-芳基取代的α,β-不饱和醛（包括对位、间位取代苯基、萘基、呋喃基等）均能顺利反应，以中等至良好产率（32%–77%）和对映选择性（ee 63%–78%）获得相应产物，而非对映选择性（dr≈1.2:1–1.5:1）受取代基影响不大。然而，β-脂肪族和β,β-二取代的不饱和醛不适用于该体系。所得产物作为多功能手性中间体，可通过SmI₂还原、NaBH₄还原或Dess–Martin氧化再经亲核取代等步骤，转化为γ-氰醇（γ-cyanoalcohol）、β-氰基酯（β-cyanoester）、β-氰基酰胺（β-cyanoamide）等衍生物，且对映纯度保持良好。该研究工作发表于《Advanced Synthesis》。

主要技术方法：本研究采用有机催化的策略，核心方法包括：(1) 设计并合成一系列二苯基脯氨醇硅醚催化剂（catalysts A–J），其中二芳基甲基取代的硅醚（E–I）通过双芳基甲基硅烷中间体与脯氨醇反应制得；(2) 使用2-羟基-2-甲基丙腈（acetone cyanohydrin）作为安全氰源，在甲苯溶剂中以苯甲酸为添加剂，于80°C下进行反应；(3) 通过核磁共振氢谱监测反应进程，利用Wittig反应将产物转化为α,β-不饱和酯以测定对映选择性，后改用苯甲酰化方法更准确地分析单一非对映异构体的光学纯度；(4) 对优化条件后的底物适用范围进行系统考察，并对产物进行后续衍生化反应以证明合成价值。所有对映选择性均通过手性高效液相色谱（chiral HPLC）测定，绝对构型通过旋光比较确定。

研究结果（按原文小标题总结）：
2.1 Synthesis of Diphenylprolinol Silyl Ethers：合成了多种二苯基脯氨醇硅醚催化剂，包括已知的化合物A–D和J，以及新合成的二芳基甲基取代硅醚E–I（Ar分别为3,5-二甲苯基、3,5-二异丙基苯基、3,5-二叔丁基苯基、1-萘基、2-萘基），并通过芳基格氏试剂与二氯甲基硅烷反应合成中间体，再与脯氨醇反应获得目标催化剂。
2.2 Reaction Mechanism：以肉桂醛为模型底物，发现室温下主要生成1,2-加成产物6a和Mannich型加合物7a；80°C下则生成Michael/1,2-串联产物2a和3a。时间历程研究表明，升高温度使1,4-加成产物比例随时间增加，对映选择性在12小时内保持约50%，随后略有下降。提出反应机理：室温下动力学控制的1,2-加成占优，高温下亚胺离子中间体10与氰化物发生Michael加成生成烯胺11，再经水解和氰醇化得到热力学产物2a。
2.3 Reaction Optimization：考察溶剂和酸添加剂的影响。芳香溶剂（苯、甲苯）显著提高对映选择性，甲苯为最优溶剂；苯甲酸作为添加剂在反应速率和对映选择性之间取得最佳平衡（ee 64%）。催化剂结构筛选表明，二苯基甲基硅醚A的ee为64%，而二芳基甲基取代的硅醚E、F和I均表现出更高对映选择性（ee 70%–72%），其中E因合成简便且性能稳定被选为最优催化剂。
2.4 Determination of Enantioselectivity：通过苯甲酰化方法将2a转化为苯甲酸酯衍生物13a，经手性HPLC分析，syn和anti非对映异构体分别具有76%和78%的ee，高于通过Wittig反应测定的70% ee，表明Wittig过程可能发生部分消旋化，故后续底物研究采用苯甲酰化法测定ee。
2.5 Generality of the Reaction：在优化条件下，多种β-芳基取代α,β-不饱和醛（含对甲氧基苯基、对甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、间溴苯基、邻溴苯基、2-萘基、2-呋喃基）均能参与反应，获得中等到良好的产率（32%–77%）和高对映选择性（ee 63%–78%）。但β-脂肪族和β,β-二取代的底物不适用。非对映选择性（dr约1.2:1–1.5:1）受取代基影响较小。
2.6 Application of the Reaction：将产物13a用SmI₂还原脱除苯甲酰氧基，得到二氰基化合物14，产率良好，ee 72%。粗产物2a经NaBH₄还原得γ-氰醇15（两步产率46%，ee 73%）。2a经Dess–Martin氧化得到酰基氰化物16，再分别与甲醇和烯丙胺反应，得β-氰基酯17（ee 71%）和β-氰基酰胺18（ee 70%）。所有衍生化过程中对映纯度仅轻微下降。

总结与结论：本研究开发了一种由二苯基脯氨醇硅醚衍生物催化的氰化物对β-芳基α,β-不饱和醛的不对称催化Michael/1,2-加成反应。该反应表现出显著的温度依赖性：室温下动力学控制的1,2-加成占优，而80°C时反应路径转向热力学更稳定的串联1,4-加成（Michael）/1,2-加成序列，以良好产率得到目标加合物。催化剂中的硅醚结构对于实现高对映选择性至关重要，特别是带有大位阻芳基（如3,5-二甲基苯基）的二芳基甲基取代硅醚E，即使在热力学控制条件下也能通过动力学对映控制维持优异对映选择性。所得产物含有氰基和氰醇双官能团，可作为多功能手性中间体，转化为包括1,3-二氰基化合物14、γ-氰醇15、β-氰基酯17和β-氰基酰胺18在内的一系列有价值衍生物，且对映纯度损失极小。该方法特别适用于β-芳基取代的α,β-不饱和醛，与更适用于β-脂肪族底物的光氨基催化方法互补，从而提供了一种合成价值高且广泛应用价值的转化反应。