《Journal of Lipid Research》：The impact of sex hormones and sex chromosomes on the HDL anti-inflammatory capacity in transgender individuals
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研究背景：对心血管疾病（CVD）领域的关注正从高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平转向探索HDL颗粒的功能。在这些功能中，HDL的抗炎特性已成为与预防CVD事件相关的关键指标，尤其是在高度性别二态性方面。因此，本研究探讨了性激素和性染色体对HDL抗炎活性的影响
研究背景：对心血管疾病（CVD）领域的关注正从高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平转向探索HDL颗粒的功能。在这些功能中，HDL的抗炎特性已成为与预防CVD事件相关的关键指标，尤其是在高度性别二态性方面。因此，本研究探讨了性激素和性染色体对HDL抗炎活性的影响。方法：研究人员在跨性别男性（n=14）和跨性别女性（n=17）接受性别确认激素治疗期间，于T0（基线）、T1（激素去势）和T12（激素替代11个月后）三个时间点测定HDL抗炎能力（HDL介导的TNFα诱导的内皮细胞VCAM-1 mRNA表达的抑制）。通过核磁共振波谱（NMR）表征HDL亚种，通过液相色谱/串联质谱（LC-MS/MS）分析HDL脂质组。结果：HDL抗炎能力总体上不受激素变化的显著影响。HDL-C和总HDL颗粒数与HDL抗炎活性无相关性，但有趣的是，与特定HDL亚群的关联显现（p<0.05）。HDL核心脂质的增加与较差的HDL抗炎功能相关（p<0.05），而特定鞘磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇亚种的增加则呈现相反关联（各p<0.05）。结论：综合这些数据表明，（i）性染色体或性激素的显著变化均对HDL抗炎功能无根本影响；（ii）特定的HDL亚种和HDL脂质与HDL抗炎功能相关，这可能为治疗性改善HDL功能开辟新途径。
**研究背景、问题与研究意义**
心血管疾病（CVD）是全球发病率和死亡率的主要原因。尽管取得显著进展，个体化CVD风险预测仍是未满足的临床需求。大规模人群研究中，循环高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平与动脉粥样硬化性CVD风险呈负相关，但近期药物干预试验和遗传研究未能证实HDL-C与CVD事件之间存在因果关系。这促使研究重心从静态HDL-C水平转向动态抗动脉粥样硬化HDL功能指标。HDL在介导巨噬细胞泡沫细胞胆固醇外流和促进胆固醇逆向转运的同时，也发挥重要的抗炎作用，鉴于动脉粥样硬化被认为是一种血管壁的炎症性疾病，HDL的抗炎特性尤为关键。研究人员近期在一般人群中证明，基线时更好的HDL抗炎能力与随访期间更低的CVD事件发生率相关，且该关联存在显著的性别二态性：女性相对保护作用强于男性。然而，这种效应的潜在基础尚不清楚，特别是性激素和性染色体的相对贡献。此外，尽管已有初步尝试将HDL脂质组与HDL颗粒功能特性联系起来，但在更全球化和性别特异性的层面探讨此问题的数据仍然匮乏。对日益增多的寻求性别确认激素治疗的个体而言，此类知识尤为重要，该群体的CVD风险预测研究尚不充分。因此，本研究旨在评估跨性别个体在性别确认激素治疗过程中HDL抗炎活性、HDL亚种分布和HDL脂质组的变化，并进一步在化学去势时间点探讨性染色体的潜在内在影响。研究论文发表在《Journal of Lipid Research》。
**关键技术与方法**
本研究基于瑞典的单中心观察队列GETS（GEnder Dysphoria Treatment in Sweden，临床试验标识符NCT02518009），纳入31名参与者（14名跨性别女性和17名跨性别男性）接受性别确认激素治疗。主要关键技术包括：（1）HDL抗炎活性测定：通过体外法检测HDL介导的TNFα诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）VCAM-1 mRNA表达抑制程度，使用apoB耗竭血浆（聚乙烯 glycol沉淀ApoB脂蛋白）作为HDL来源；（2）HDL亚种分析：采用核磁共振波谱（NMR）在Labcorp（Morrisville, NC）对EDTA血浆样本进行HDL颗粒数及亚种（H1P至H7P）定量；（3）靶向HDL脂质组学：采用改良Folch萃取法提取脂质，通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）对超过300种脂质物种进行半定量分析。样本队列来源明确为Karolinska大学医院转诊的性别焦虑症患者。
**研究结果**
**1. 参与者的基线特征**
跨性别男性和女性的平均年龄分别为25.3岁和26.5岁，体重指数（BMI）在健康范围内。大多数临床参数稳定，但跨性别男性中HDL-C从T1到T12下降（p=0.03），高敏C反应蛋白（hsCRP）在T12较T0升高（p=0.027）。通过性激素定量确认激素水平符合预期变化。
**2. 性激素使HDL抗炎活性基本不受影响**
采用TNFα诱导的HUVEC VCAM-1表达作为读数，评估性别确认激素治疗期间HDL抗炎功能的变化。结果显示，尽管激素水平发生剧烈变化，跨性别男性和女性的HDL抗炎活性均未出现显著改变（图1A）。但当将HDL抗炎活性按HDL-C水平调整后，跨性别女性和男性在去势时间点（T1）较基线（T0）均出现小而显著的增加（图1B，p=0.013和p=0.030）；按HDL颗粒数调整时，仅跨性别男性显示此趋势（图1C，p=0.04）。这表明HDL抗炎功能总体稳定，很大程度上不受个体内雄激素和雌激素水平变化的决定。
**3. 性激素影响HDL亚种分布**
NMR测定7种HDL亚种（H1P至H7P）。H1P颗粒在跨性别女性中从基线到T12下降（p<0.001），在跨性别男性中从T1到T12下降（p=0.001）。H4P颗粒在跨性别男性中从基线到T1增加（p=0.046）。H5P颗粒在跨性别女性中从基线到T12增加（p=0.035），且在T1时间点跨性别男性显著高于跨性别女性（p=0.005）。H7P颗粒在跨性别男性中T12时较T0和T1均下降（p=0.008和p=0.004）。进一步相关性分析显示，H1P浓度越高与更差的HDL抗炎活性显著相关（p=0.0004），而H2P浓度越高与更好的抗炎活性相关（p=0.0002），H5P则与更差抗炎活性弱相关（p=0.0290）。总HDL颗粒数及其他亚种无显著相关性，提示不同HDL亚种对整体抗炎活动的贡献各异。
**4. 性激素未引起HDL脂质组重大变化**
靶向脂质组学覆盖300多种脂质物种，整体比较T0、T1和T12时间点发现，跨性别男性和女性的HDL脂质组未发生显著变化（图4B），按核心脂质（胆固醇酯CE和三酰甘油TAG）与表面脂质（极性脂质）分组也无显著变化（图4C）。进一步将脂质物种与VCAM-1表达进行相关性分析：HDL核心脂质总和与VCAM-1表达正相关（p=0.045），表明核心脂质富集与较低的HDL抗炎活性相关，主要驱动力是C18:1或C18:2酰基链的胆固醇酯及少数低丰度TAG物种。富集单不饱和酰基链的磷脂酰胆碱（包括醚脂PCP）和饱和或单不饱和酰基链的鞘磷脂与VCAM-1正相关。唯一与VCAM-1显著负相关（即改善HDL抗炎功能）的脂质物种是含有花生四烯酸（C20:4）的磷脂（以及一种TAG物种）。经FDR校正后，CE 24:6（q=0.01）和TAG(58:2) 18:0_18:2_22:0（q=0.05）仍显著。
**总结讨论与研究结论翻译**
讨论指出，本研究展示HDL抗炎功能、亚种分布和脂质组在性激素剧烈变化下具有显著韧性，这对跨性别群体具有积极意义。研究结果不支持HDL抗炎功能受损是跨性别群体CVD风险增加的主要因素（至少在年轻健康参与者中）。不同HDL亚种（如H1P与H2P）与抗炎功能的相反关联提示功能异质性。HDL脂质组中花生四烯酸含量的增加与改善抗炎功能相关，可能通过磷脂酶介导的脂质介质生成途径发挥作用，且该途径可能受性别特异性调控。研究局限性包括样本量较小、人群为白种人且来自高资源医疗环境，及靶向脂质组学未提供全局覆盖。
**结论翻译**：总之，本研究表明，即使是性激素环境的显著改变也不会对HDL抗炎功能、HDL亚颗粒分布和HDL脂质组产生重大影响。因此，研究结果提示这些参数在年轻健康成人中相当稳定。可以推断，疾病背景（无论是系统性的，还是通过与易致动脉粥样硬化的血管壁环境相互作用而产生的局部效应）可能是以性别特异性方式重塑HDL颗粒并改变HDL抗炎功能或其临床意义所必需的。
