多模态整合步态功能障碍、淀粉样蛋白正电子发射断层成像及血浆生物标志物用于轻度认知障碍病因亚型的鉴别

《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Multimodal Integration of Gait Dysfunction, Amyloid PET, and Plasma Biomarkers for Differentiating Etiological Subtypes in Mild Cognitive Impairment

　　

本研究旨在探讨按淀粉样蛋白-β（Aβ）正电子发射断层成像（PET）分层轻度认知障碍（MCI）个体的步态特征和血浆生物标志物，并评估其对阿尔茨海默病（AD）相关MCI的预测价值。研究纳入168名参与者，包括50名淀粉样蛋白PET阴性MCI（MCI-）、51名淀粉样蛋白PET阳性MCI（MCI+）和61名认知正常（CN）个体。采用多传感器运动分析系统在双任务范式（认知负荷叠加于行走）下进行步态评估。通过超敏感免疫分析法检测血浆神经丝轻链（NfL）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和苏氨酸217位点磷酸化tau蛋白（p-tau²¹⁷）。步态分析共识别125项特征，其中69项可区分MCI+与CN，36项可区分MCI+与MCI-。受试者工作特征（ROC）分析显示，倒计时和动物命名条件下的双任务步态（gait-countdown [GCD]和gait-animal naming [GAN]）鉴别MCI+与CN的曲线下面积（AUC）为0.850。将GCD和GAN与血浆GFAP或p-tau²¹⁷联合的模型AUC分别为0.919和0.951。类似地，GCD&GAN特征鉴别MCI+与MCI^-的AUC为0.862，GFAP（AUC=0.933）和p-tau²¹⁷（AUC=0.986）可增强预测性能。该研究为双任务步态评估结合血浆GFAP和p-tau²¹⁷等血浆生物标志物可提高AD相关MCI的识别能力提供了证据。生物力学标志物与分子标志物的整合有望推进AD早期检测策略和治疗监测的发展。

该研究发表于《CNS Neuroscience》，是一项针对轻度认知障碍（MCI）病因亚型鉴别诊断的重要前瞻性队列研究。研究背景源于当前阿尔茨海默病（AD）早期识别面临的临床需求：MCI作为正常老化与痴呆之间的过渡状态，每年约10%-15%的患者进展为AD。淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau蛋白神经纤维缠结是AD的核心病理特征，这些病理改变在MCI前期即已出现并逐渐加重。随着淀粉样蛋白正电子发射断层成像（PET）技术的发展，MCI可被精准分层为AD相关MCI（MCI+，即淀粉样蛋白PET阳性）和非AD相关MCI（MCI-，即淀粉样蛋白PET阴性），前者进展为AD的风险显著更高。然而，淀粉样蛋白PET存在成本高、需使用放射性示踪剂等局限，难以用于大规模人群筛查；传统神经心理学测试虽能检测认知下降，却无法精确判定MCI的潜在病因。步态分析作为一种无创、便捷且经济高效的评估手段，在早期识别MCI方面具有潜力，尤其是双任务步态分析（在行走同时叠加认知任务）可揭示认知负荷对运动功能的影响。此外，超敏感检测技术的进步使血浆生物标志物成为脑脊液（CSF）标志物的替代方案，其中p-tau²¹⁷与脑内Aβ沉积和tau病理高度相关，NfL反映轴突损伤，GFAP标志星形胶质细胞激活和神经炎症。基于此，研究人员开展了这项研究，以评估步态分析识别MCI+的诊断价值，并探索血浆生物标志物与多模态步态参数整合能否提升对MCI+患者疾病进展监测和风险分层的敏感性。

该研究使用的主要关键技术方法包括：样本来源于中国老化与神经退行性疾病倡议（CANDI）队列；采用ReadyGo定量运动评估系统进行无传感器穿戴的三维人体运动捕捉分析；实施单任务步态测试及双任务范式（gait-countdown [GCD]和gait-animal naming [GAN]），并以双任务成本（DTC）量化认知负荷对步态的影响；通过超敏感单分子免疫阵列（Simoa）技术检测血浆Aβ42、Aβ40、p-tau²¹⁷、GFAP及NfL水平；采用¹⁸F-Florbetapir（AV-45）PET进行淀粉样蛋白成像并由两名核医学专家判读；运用ROC曲线分析、DeLong检验及二元logistic回归等统计方法进行诊断效能评估。

**3.1 参与者特征**：研究人员纳入168名参与者，包括51名MCI+、50名MCI-和61名CN个体。MCI+组较CN组年龄更大、受教育年限更低、体重指数（BMI）更低，简易精神状态检查（MMSE）评分更低，日常生活活动能力（ADL）评分更高。MCI+组与MCI-组在MMSE、ADL、APOE ε4携带率、血浆Aβ42、Aβ40、p-tau²¹⁷及GFAP水平方面存在显著差异。

**3.2 MCI+、MCI-与CN三组间步态特征的差异**：单任务步态分析中，6项特征在CN与MCI+组间存在差异，包括步态时间、左步频、右跨步速度、左跨步速度、右摆动速度及转身时间；仅右步频在MCI+与MCI-组间有显著差异。

**3.3 MCI+、MCI-与CN三组间双任务步态特征的差异**：在GCD条件下，17项步态特征显示组间差异，其中10项显著；在GCD的双任务成本（DTC-GCD）中，15项特征有差异，4项显著。在GAN条件下，17项特征有差异，8项显著；在DTC-GAN中，14项特征显示差异，5项显著。进一步比较MCI-与MCI+组，GCD中5项特征、DTC-GCD中6项特征（其中DTC-GCD_Height-Right差异极显著）、GAN中12项特征、DTC-GAN中12项特征存在显著差异。

**3.4 与MCI+双任务步态分析独立相关的因素**：调整MMSE、ADL、年龄、性别、教育程度和BMI后，二元logistic回归显示：鉴别咋MCI+与CN比较中，DTC-GCD_Frequency-Right和DTC-GAN_Gait Speed差异显著；在MCI+与MCI-比较中，DTC-GCD_Height-Right、DTC-GAN_SwingSpeed-Right、DTC-GAN_Stance-Right、DTC-GAN_Stride-Right和DTC-GAN_StrideSpeed-Left差异显著。

**3.5 血浆生物标志物与步态参数的相关性**：在MCI+患者中，血浆p-tau²¹⁷与DTC-GCD_Frequency-Right呈负相关，血浆NfL与DTC-GCD_Height-Right呈负相关，血浆GFAP与DTC-GCD_Frequency-Right及DTC-GCD_Height-Right均呈负相关，经错误发现率（FDR）校正后仍具意义。

**3.6 步态分析及联合血浆生物标志物对MCI+患者的诊断价值**：ROC分析显示，单任务步态AUC为0.633，GCD为0.746，GAN为0.784，GCD与GAN联合AUC达0.850。站直位认知任务（SCD和SAN）的AUC较低。血浆p-tau²¹⁷、NfL和GFAP的AUC分别为0.936、0.819和0.839。GCD、GAN联合血浆GFAP的AUC为0.919，联合p-tau²¹⁷的AUC为0.951。与单纯生物标志物模型相比，联合模型AUC数值更高，但DeLong检验未达统计学显著性。

**3.7 步态分析及联合血浆生物标志物在MCI+与MCI-鉴别中的价值**：单任务步态AUC为0.612，GCD为0.817，GAN为0.843，GCD与GAN联合AUC为0.862。血浆p-tau²¹⁷、NfL和GFAP的AUC分别为0.967、0.614和0.755。GCD、GAN联合GFAP的AUC为0.933，联合p-tau²¹⁷的AUC高达0.986。DeLong检验表明，联合模型较GFAP单独模型的改善具有统计学显著性，但与p-tau²¹⁷单独模型的差异未达显著。

讨论部分，研究人员首先指出MCI+患者认知功能较MCI-更差，APOE-ε4携带率更高，血浆p-tau²¹⁷和GFAP水平更高，Aβ42水平更低，凸显了不同亚组的独特病理生理特征。准确识别MCI+对及时启动抗淀粉样蛋白等靶向治疗至关重要，但淀粉样蛋白PET的高成本限制了其广泛应用，而传统神经心理学测试难以精确判定MCI病因。尽管步态分析作为早期识别AD和MCI的替代方案具有前景，但既往研究存在样本量小、缺乏病理确认、技术陈旧等局限，且专门针对MCI+与MCI-步态特征比较的研究存在显著空白。

该研究发现双任务步态分析较单任务更能凸显步态异常，双任务成本（DTC）在MCI+患者中显著更高，表明其在协调认知与运动任务时存在更大困难。调整混杂因素后，MCI+与MCI-组间的双任务步态差异仍然存在，提示双任务步态参数较单任务对认知损害更为敏感，且MCI+更明显的步态异常暗示了淀粉样蛋白负荷与运动功能之间的关联。与既往研究一致，该研究中步态分析鉴别MCI+与MCI-的效能优于MMSE和MoCA等传统神经心理学评估。该研究首次使用淀粉样蛋白PET分层系统比较MCI+与MCI-的步态特征，发现双任务GCD和GAN联合可改善检测敏感性和特异性，与血浆GFAP或p-tau²¹⁷联合则进一步提升诊断性能。

研究人员还指出，尽管双任务步态分析预测MCI+的效能尚不及PET或CSF生物标志物，但其更为实用省时。不同研究结果间AUC值的差异可能源于该研究的MCI患者经淀粉样蛋白PET病理确认，而既往研究仅基于临床诊断。在技术层面，该研究使用的ReadyGo无穿戴设备系统提供了客观代表性的数据，克服了传统可穿戴传感器系统的局限。在血浆生物标志物中，p-tau²¹⁷被确立为最具AD特异性的标志物，GFAP反映神经元损伤后继发的星形胶质细胞激活，二者均与疾病进展密切相关。该研究还发现这些血浆生物标志物与MCI+患者的双任务步态特征相关，表明双任务步态分析不仅具有诊断潜力，也有助于监测疾病进展。

该研究的局限性包括：样本量有限，未能按性别和年龄进行分层分析；仅关注血清学指标与步态分析的相关性，缺乏CSF标志物分析；横断面研究设计限制了其对MCI向AD进展预测能力的纵向评估。

**研究结论**：该研究证实步态分析是区分MCI+患者与MCI-及CN群体的可行方法，双任务步态分析较单任务具有更优的预测效能。步态参数与血浆生物标志物的整合可能提高MCI+患者的检测诊断性能，但其相对于生物标志物单独模型的增量价值尚需进一步验证。此外，双任务步态分析与疾病严重程度相关，可作为监测MCI+患者疾病进展的有价值工具。