《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Severe Cutaneous Adverse Reactions Associated With Newer-Generation Antiseizure Medications: A Real-World Pharmacovigilance Study Based on FAERS and JADER
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背景：严重皮肤不良反应（severe cutaneous adverse reactions，SCARs）是与抗癫痫药物（antiseizure medications，ASMs）相关的罕见但潜在致死性的免疫介导毒性反应。针对新一代ASMs的表型分辨上市后安全
背景：严重皮肤不良反应（severe cutaneous adverse reactions，SCARs）是与抗癫痫药物（antiseizure medications，ASMs）相关的罕见但潜在致死性的免疫介导毒性反应。针对新一代ASMs的表型分辨上市后安全性谱尚未在药物警戒系统中得到全面表征。方法：研究人员基于FAERS（US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System）与JADER（Japanese Adverse Drug Event Report）数据库（2004年1月—2025年9月）开展跨数据库比值失衡分析。研究纳入22种被编码为首要怀疑药物（primary suspect，PS）的新一代ASMs；结局为采用医学监管活动词典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）首选术语定义的4种SCAR表型：Stevens–Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）、伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS）、急性泛发性发疹性脓疱病（acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP）。研究人员采用报告比值比（reporting odds ratio，ROR）与贝叶斯信息成分指标评估信号。发病时间（time-to-onset，TTO）通过威布尔（Weibull）建模结合基于置信区间的失效模式分类以及Kaplan–Meier分析进行表征。预设敏感性分析排除了合并丙戊酸或其他诱导SCAR的合并用药报告，应用多元logistic回归，并将FAERS报告限制为医疗专业人员报告。结果：共纳入10,073份SCAR报告（SJS，3776；TEN，1762；DRESS，4298；AGEP，237）。拉莫三嗪（lamotrigine）与唑尼沙胺（zonisamide）在SJS/TEN/DRESS中显示出最强且最具重现性的关联（FAERS中拉莫三嗪ROR分别为35.60/22.35/27.30；唑尼沙胺ROR分别为28.08/25.05/40.78），且在JADER中方向一致。敏感性分析减弱但未消除主要的拉莫三嗪、唑尼沙胺、左乙拉西坦（levetiracetam）和乙拉西坦（eslicarbazepine）信号，而JADER中加巴喷丁（gabapentin）–TEN信号在排除高风险合并用药后失去统计学显著性。中位TTO总体为22天；SJS/TEN发生较早，DRESS显示延迟且更分散的发病（中位数28天），其中乙拉西坦–DRESS独特地表现出磨损（wear-out）模式。TEN的报告的死亡比例最高（FAERS，17.7%；JADER，17.5%）。关键信号在限制为医疗专业人员报告下仍然稳健，乙拉西坦–DRESS信号进一步增强。结论：在FAERS与JADER中，新一代ASMs与SCARs的报告关联高度集中于有限几种药物，并表现出表型特异性潜伏期模式。在考虑联合治疗混杂因素后，左乙拉西坦和乙拉西坦成为最一致的既往认识不足的信号，在起始用药期间需加强警惕——尤其是与芳香族ASMs联用时。同时兼具高比值失衡性与高报告的死亡比例的药物–表型组合（尤其是拉莫三嗪–TEN和唑尼沙胺–TEN）需要对SJS/TEN加强早期监测，并对DRESS维持治疗期持续警惕，尽管不能从自发报告数据推断人群水平绝对风险。
该研究论文发表于《CNS Neuroscience & Therapeutics》（《中枢神经科学与治疗学》）。研究背景方面，癫痫是全球常见的慢性神经系统疾病，抗癫痫药物（antiseizure medications，ASMs）是控制发作和改善预后的基石，但严重皮肤不良反应（severe cutaneous adverse reactions，SCARs）作为罕见而潜在致死性的免疫介导毒性，包括Stevens–Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）、伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS）、急性泛发性发疹性脓疱病（acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP），会带来突发起病、爆发性病程和高死亡风险。传统芳香族ASMs（如卡马西平）与SCARs的关联已明确，但新一代ASMs使用日益广泛，其SCARs风险可能被低估；既往研究存在三个知识缺口：缺乏在具有不同人群人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）背景的两大监管系统中交叉验证新一代ASM–SCAR信号；未综合利用参数与非参数建模全面表征表型特异性潜伏期模式；未正式评估临床相关合并用药在比值失衡分析中的影响。因此研究人员通过开展跨数据库、表型分辨的药物警戒研究，量化并交叉验证药物–表型SCAR安全信号，表征表型特异性时间风险架构，并在考虑联合治疗混杂后评估报告的死亡负担，以为癫痫临床实践提供风险分层的监测策略。
在主要关键技术方法上，研究人员基于公开的自发报告数据库FAERS（US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System，美国食品药品监督管理局不良事件报告系统）和JADER（Japanese Adverse Drug Event Report，日本药品与医疗器械管理局不良事件报告数据库），时间段为2004年1月至2025年9月，纳入22种新一代ASMs且限定为首要怀疑（primary suspect，PS）用药，结局采用MedDRA（Medical Dictionary for Regulatory Activities，监管活动医学词典）首选术语定义四种SCAR表型。主要方法包括：采用报告比值比（reporting odds ratio，ROR）与95%置信区间（confidence interval，CI）及贝叶斯置信传播神经网络（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）计算信息成分（information component，IC）进行比值失衡信号检测；发病时间（time-to-onset，TTO）采用双参数Weibull分布最大似然估计结合基于95%CI的失效模式分类（早期失效β<1、随机失效β≈1、磨损失效β>1）以及Kaplan–Meier曲线与log-rank检验；开展两类敏感性分析应对联合治疗混杂——排除含丙戊酸（valproic acid，VPA）或所有预设SCAR诱导合并用药的报告后重算ROR，以及在报告水平拟合多元logistic回归调整年龄、性别、合并VPA及其他SCAR诱导用药；在FAERS中限制为医疗专业人员（医师、药师等）报告重算ROR以控制非专业报告偏倚；研究遵循READUS-PV（药物警戒中利用个例安全报告进行药物安全信号检测的比值失衡分析报告规范）。
研究结果如下：
3.1 Case Selection and Overall Distribution of SCARs（病例筛选与SCARs总体分布）：研究人员经过去重、限定首要怀疑药物、映射MedDRA首选术语后，FAERS保留8056份SCAR报告（SJS 2969，TEN 1459，DRESS 3402，AGEP 226），JADER保留2017份（SJS 807，TEN 303，DRESS 896，AGEP 11）；表型分布在两数据库中一致，DRESS和SJS占多数，TEN居中，AGEP罕见；基线特征显示女性在各表型中占比更高，FAERS报告者中消费者占比较高而JADER几乎全为医疗专业人员，FAERS主要源自北美，JADER几乎全来自日本；TEN报告的死亡比例最高（FAERS 17.7%，JADER 17.5%），DRESS和AGEP住院率较高。
3.2 Baseline Demographic and Clinical Characteristics（基线人口学与临床特征）：通过两数据库表显示，FAERS中SJS/TEN/DRESS/AGEP女性占比分别为65.6%、64.4%、64.1%、69.8%，JADER分别为57.4%、51.8%、60.3%、45.5%（部分AGEP例数少）；年龄多在18–64岁；FAERS报告者消费者占SJS 33.6%等，JADER医疗专业人员占SJS 81.6%等；结局上TEN报告的死亡比例最高，DRESS住院比例高（FAERS DRESS 55.1%）。
3.3 Disproportionality Analysis（比值失衡分析）：拉莫三嗪和唑尼沙胺在SJS/TEN/DRESS上表现出最强且跨数据库一致的正信号（FAERS拉莫三嗪ROR SJS/TEN/DRESS为35.60/22.35/27.30，唑尼沙胺为28.08/25.05/40.78；JADER中方向一致且显著）；左乙拉西坦在两类数据库中重现性关联为DRESS、AGEP（FAERS）及SJS/TEN/DRESS（两库均显著）；乙拉西坦在FAERS中DRESS信号强（ROR 10.41）；奥卡西平（oxcarbazepine）、吡仑帕奈（perampanel）等在FAERS有部分中等信号；加巴喷丁在JADER有DRESS正信号但在FAERS无；AGEP信号稀疏且不稳定；交叉数据库异质性表现在加巴喷丁–DRESS等在JADER正而FAERS负，提示人群背景或处方结构影响信号谱。
3.4 Sensitivity Analyses for Polytherapy Confounding（联合治疗混杂的敏感性分析）：排除合并VPA的报告后，拉莫三嗪ROR下降<20%（FAERS）和<35%（JADER），唑尼沙胺仅降1%–10%，两药信号下限仍>1；进一步排除所有预设SCAR诱导合并用药后信号仍显著；左乙拉西坦信号衰减11%–47%但FAERS DRESS/AGEP/TEN及JADER TEN/DRESS仍显著；乙拉西坦–DRESS几乎不变（10.41→9.77）；原有四个信号（FAERS奥卡西平–TEN、吡仑帕奈–TEN，JADER左乙拉西坦–SJS、加巴喷丁–TEN）排除合并用药后95%CI下限≤1被重新归类为联合治疗驱动；多元logistic回归显示合并VPA独立增加拉莫三嗪相关SJS/TEN报告优势比（FAERS SJS aOR 2.18等），符合VPA抑制拉莫三嗪葡萄糖醛酸化而升高暴露的机制；左乙拉西坦相关SCAR与合并VPA呈负关联（aOR<1），更可能反映临床选药偏倚而非保护效应；部分其他显著关联如奥卡西平–DRESS（FAERS aOR 2.69）、加巴喷丁–DRESS（JADER aOR 3.87）也存在。
3.5 Time-To-Onset Distributions and Failure Patterns（发病时间分布与失效模式）：经过日期质控后，FAERS有2374份（29.5%）、JADER有927份（46.0%）具完整时序信息进入分析；总体中位TTO为22天（IQR 14–45），Weibull显示总体早期失效（β<1）；SJS/TEN多集中在前4周（早期失效），DRESS中位28天且右尾长（多数为随机失效）；左乙拉西坦相关AGEP中位仅3天；乙拉西坦–DRESS在FAERS表现出唯一显著的磨损失效（β=2.20，95%CI 1.27–3.12），即瞬时风险随累积暴露增加；唑尼沙胺–DRESS中位较晚（32.5天）；JADER中唑尼沙胺–SJS/TEN及拉莫三嗪–DRESS呈磨损失效而FAERS中无，可能与HLA背景及滴定方案差异有关；48个组合中37.5%为早期失效，8.3%磨损失效，54.2%随机失效。
3.6 Reported Fatality Outcomes of SCARs（SCARs报告的死亡结局）：TEN报告的死亡比例最高（FAERS 17.7%，JADER 17.5%），其次SJS（FAERS 6.7%，JADER 2.6%）、DRESS（FAERS 5.3%，JADER 5.6%），AGEP最低（FAERS 1.0%）；拉莫三嗪、唑尼沙胺、左乙拉西坦因报告量大且非空死亡比例构成“高量–非空死亡”模式；部分药物在特定表型死亡比例偏高但例数少（如rufinamide、乙拉西坦）需谨慎；这些是报告的死亡比例而非人群病死率，受严重程度偏倚影响。
3.7 Sensitivity Analysis Restricted to Healthcare-Professional Reports（限制为医疗专业人员报告的敏感性分析）：FAERS中限制为医疗专业人员报告后，核心信号保持一致且多数增强（乙拉西坦–DRESS ROR从10.41升至17.47，拉莫三嗪–DRESS从27.30升至43.07，唑尼沙胺–DRESS从40.78升至54.92），阈值附近组合CI变宽但方向不逆转；JADER因原本多为专业报告未重复此限制；表明非专业报告未产生明显假阳性，拉莫三嗪、唑尼沙胺、左乙拉西坦、乙拉西坦信号稳健。
讨论部分总结：研究人员指出，癫痫药物治疗正向新一代ASMs转变，但SCARs仍是严重并发症；本研究通过FAERS与JADER阐明22种新一代ASMs的SCAR风险架构，三个主要发现为——拉莫三嗪和唑尼沙胺重现性强的高幅度信号可作为分析流程的阳性对照；左乙拉西坦（DRESS/AGEP）和乙拉西坦（DRESS）为真正新颖且经联合治疗调整后仍显著的信号；表型特异性TTO轨迹以早期失效为主，少数磨损失效组合具临床意义。拉莫三嗪和唑尼沙胺信号在调整联合治疗后仍稳健，合并VPA提升拉莫三嗪SJS/TEN报告优势比符合药代动力学相互作用（VPA抑制拉莫三嗪葡萄糖醛酸化、升高暴露）；左乙拉西坦虽具选择性突触小泡蛋白2A（synaptic vesicle glycoprotein 2A，SV2A）结合且代谢少，但其DRESS（两库）与AGEP（FAERS）信号重现且不为联合治疗完全解释，符合药理交互（p–i）框架（药物非共价结合特定HLA或T细胞受体触发寡克隆T细胞活化）及DRESS中常见的人类疱疹病毒再激活机制，且其与高亲和力类似物布瓦西坦（brivaracetam）信号差异提示抗原总暴露或脱靶免疫效应而非主要药理机制决定特发性超敏；乙拉西坦–DRESS信号幅度高、HCP限制下增强、联合治疗排除几乎不变、FAERS中呈磨损失效（风险随暴露累积上升），结构上与乙拉西坦同二苯并氮杂?羧酰胺核（与卡马西平、奥卡西平共享），符合芳香族ASM半抗原假说（芳环代谢生成烯氧化物作为半抗原触发IV型超敏）及HLA-A31:01交叉反应性警示，支持在芳香族ASM皮肤反应史或复杂联合用药时慎用乙拉西坦。交叉数据库不一致如加巴喷丁–DRESS在JADER正但FAERS负，敏感性分析显示JADER加巴喷丁–TEN在排除VPA后崩溃、排除所有SCAR诱导合并用药后ROR降至0.78，说明其为联合治疗混杂；唑尼沙胺–SJS/TEN及拉莫三嗪–DRESS在JADER呈磨损失效而FAERS无，可能反映日本人群HLA-A31:01富集及指南推荐较慢滴定期。TTO分析表明SJS/TEN多在前几周（中位17–22天，早期失效，β<1），适合首月强化监测；DRESS中位21–33天且分散（多随机失效），乙拉西坦–DRESS为磨损失效，提示DRESS监测需延伸至维持期甚至稳定暴露数月后仍需警惕；AGEP如左乙拉西坦相关中位仅3天符合中性粒细胞驱动快速反应。报告的死亡比例TEN最高，故拉莫三嗪–TEN、唑尼沙胺–TEN为最需警惕的目标。方法学上双算法（ROR+BCPNN）、HCP限制稳健、预设联合治疗排除与多元调整区分真实信号与混杂、TTO前设日期质控及基于CI的Weibull失效分类是本研究的优势。局限性包括自发报告固有漏报、刺激报告、无分母故不能推算发生率与因果、TTO仅约30%–46%报告有完整日期致Weibull依赖定性模式而非精确参数、报告的死亡比例是病例内而非人群病死率、无法捕获个体遗传易感、交叉数据库差异归因（HLA、法规、处方）需基因型或前瞻性队列确认。结论部分翻译：在这项针对22种新一代抗癫痫药物的跨数据库、表型分辨的药物警戒研究中，拉莫三嗪和唑尼沙胺仍是SJS、TEN和DRESS的经典风险驱动因素，并作为验证分析流程的阳性对照；在考虑联合治疗混杂后，左乙拉西坦和乙拉西坦成为最可重现的既往认识不足的新信号，其中乙拉西坦–DRESS组合独特地表现出暗示累积风险动力的磨损失效模式；表型特异性发病时间与失效模式结果支持两阶段监测策略：对SJS/TEN加强首月警戒，对DRESS将监测延伸至维持治疗期，并对这里识别出的少数磨损失效组合延长随访；这些信号应视为假设生成性质，需在关联电子健康记录或索赔数据库并连有基因型信息的队列研究中确认。
