《Acta Anaesthesiologica Scandinavica》：Early Versus Late Wake-Up Call After Out-Of-Hospital Cardiac Arrest: Protocol for a Multicenter Randomized Comparison Within the Danish Out-of-Hospital Cardiac Arrest (DANOHCA) Trial
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背景：院外心脏骤停（OHCA）后存活并在自主循环恢复（ROSC）后仍处于昏迷状态的患者，在早期复苏后护理中常规接受镇静和机械通气。尽管传统上认为长时间镇静是必要的，但当代基于常体温的温度控制允许更早的唤醒。早期唤醒的最佳时机仍未知，可能影响总体死亡率、神经功能
背景：院外心脏骤停（OHCA）后存活并在自主循环恢复（ROSC）后仍处于昏迷状态的患者，在早期复苏后护理中常规接受镇静和机械通气。尽管传统上认为长时间镇静是必要的，但当代基于常体温的温度控制允许更早的唤醒。早期唤醒的最佳时机仍未知，可能影响总体死亡率、神经功能恢复、机械通气时长和住院时间。方法：丹麦院外心脏骤停（DANOHCA）试验（clinicaltrials.gov标识符：NCT05895838；euclinicaltrials.eu标识符：2024-515,997-28-00）是一项研究者发起、多中心、随机临床试验，采用2×2×2×2析因设计，评估OHCA复苏患者的四种干预措施。本方案描述了早期与晚期唤醒策略的比较。成年患者（≥18岁），推测心脏原因OHCA、持续ROSC、入住重症监护室（ICU）时持续无意识，按1:1随机分配至早期唤醒（随机化后≤6小时）或晚期唤醒（随机化后28–36小时）。唤醒包括中断镇静、神经学评估，如果满足预定义的神经和呼吸标准，随后可能拔管。主要终点是随机化后30天内存活且出院天数。分析将遵循改良意向性治疗（ITT）原则。展望：优化复苏后护理仍然是管理昏迷心脏骤停患者和改善预后的基石。研究人员假设，与≤6小时镇静相比，28–36小时镇静导致30天内更多存活出院天数。试验注册：EudraCT号：2016-003265-26；EU CTIS号2024-515997-28-00；ClinicalTrials.gov标识符：NCT05895838。
院外心脏骤停（OHCA）后存活并处于昏迷状态的患者，在早期复苏后护理中常规接受镇静和机械通气。尽管传统上认为长时间镇静是必要的，但当代基于常体温的温度控制策略使得更早的唤醒成为可能。然而，早期唤醒的最佳时机仍不明确，可能影响总体死亡率、神经功能恢复、机械通气时长和住院时间。现有证据如丹麦NONSEDA试验显示，与轻度镇静相比，无持续镇静策略在呼吸衰竭机械通气患者中死亡率高5.4%（虽未达统计学意义），而靶向温度管理2（TTM2）试验未发现33°C低温优于主动常体温预防发热。这些研究提示，在当代复苏后护理中，常规24小时或更长时间的镇静是否合理尚存争议。因此，丹麦院外心脏骤停（DANOHCA）试验内的早期与晚期唤醒比较方案旨在解决这一关键问题。研究人员开展了一项研究者发起、多中心、随机对照临床试验，采用2×2×2×2析因设计，同时评估四种干预措施。该方案重点关注早期唤醒（随机化后≤6小时中断镇静并评估拔管）与晚期唤醒（随机化后28–36小时）两种策略的比较。纳入来自丹麦5个重症监护室（ICU）的成年OHCA患者（≥18岁，推测心脏原因、持续ROSC、入院时昏迷），按1:1随机分组。主要终点为随机化后30天内存活且出院天数，次要终点包括90天全因死亡率、3–6个月脑功能表现分级（CPC）和改良Rankin量表（mRS）、机械通气时长、ICU和住院时长。研究人员假设晚期唤醒策略（28–36小时镇静）比早期唤醒（≤6小时镇静）带来更多30天内存活出院天数。该试验已获批准并注册（NCT05895838等），计划纳入1000例患者，预计2026年完成。无论结果如何，该试验将为OHCA后镇静中断和拔管时机提供高质量证据，指导临床实践。该论文发表于《Acta Anaesthesiologica Scandinavica》。
关键技术方法总结：研究人员采用了多中心随机对照试验设计，样本来源于丹麦5个ICU（哥本哈根大学医院、奥尔堡大学医院、奥胡斯大学医院、西兰大学医院、欧登塞大学医院）。试验为2×2×2×2析因设计中的开放标签比较：早期唤醒（≤6h）与晚期唤醒（28–36h）。主要终点通过全国注册数据获取，使用改良ITT分析。统计方法包括Wilcoxon秩和检验、混合效应模型、比例优势模型和Cox比例风险模型。所有分析按预定义计划进行，不进行多重比较调整。安全性由独立数据安全监查委员会监督，并已进行中期分析。
研究结果：
**2.1 试验设计**
通过2×2×2×2析因设计，同时评估四种干预措施（两种生理干预：早期/晚期唤醒、靠背角度；两种药物干预：地塞米松/安慰剂、奥氮平/安慰剂），提高试验效率。该设计允许在同一队列中独立分析各干预效应。
**2.2 试验实施**
按照赫尔辛基宣言和良好临床实践（GCP）进行。因OHCA急诊性质，采用紧急情况知情同意流程：先由试验监护人代理同意，再获取近亲同意，患者恢复意识后自行同意。退出数据保留分析。
**2.3 试验干预**
早期唤醒组：随机化后≤6小时中断所有镇静/阿片类静脉输注，进行神经学评估（格拉斯哥昏迷评分GCS≥12/RASS 0–1、能遵指令抬臂或握手），若满足呼吸标准（自主呼吸试验成功、低通气设置）则拔管。晚期唤醒组：维持RASS -5镇静至28–36小时再唤醒。拔管失败可恢复镇静。
**2.4 盲法**
唤醒干预为开放标签，但结局评估者和统计分析员对分配保持盲态。
**2.5 患者资格与入组**
纳入标准：年龄≥18岁、OHCA、推测心脏原因、持续ROSC、入院时GCS<9。排除标准包括：可疑妊娠、出血素质、颅内出血、卒中、无目击者心搏停止、限制治疗、预期生存<180天、既往CPC 3–4、ROSC至筛查>3小时、持续低血压、机械循环支持、入院体温<30°C等。连续筛查所有OHCA患者，通过电话获取代理同意后随机化。
**2.6 基线特征与终点**
基线特征包括人口学、心脏骤停特征、入院临床状态、合并症。主要终点：30天存活出院天数。次要终点：90天死亡率、3–6个月CPC和mRS、机械通气时长、ICU和住院时长。探索性终点：镇静时长、神经元特异性烯醇化酶（NSE）48/72h、96小时意识状态、谵妄发生率（CAM-ICU）、心脏/肾脏标志物等。
**2.7 统计方法**
样本量：预计35%院内死亡（0天出院），幸存者平均出院15天，总体均值9.8天，SD 7天。为检测1.5天差异（90%把握度、α=0.05），需920例，计划入组1000例。主要分析为Wilcoxon秩和检验，并报告均数差和95%CI。次要分析包括混合效应模型、log-binomial回归、Kaplan-Meier曲线、Cox回归。亚组分析包括性别、年龄、初始心律、ROSC时间、乳酸水平等。
**2.8 子研究**
在奥胡斯大学医院和哥本哈根大学医院进行非侵入性神经监测子研究（经颅多普勒超声、视神经鞘直径、自动瞳孔测量、连续脑电图），探究早期唤醒成功的预测因素。
**2.9 生物样本库**
建立血液样本库，测量NSE及探索炎症和其他脑损伤标志物。
**2.10 发表计划**
四种干预结果分别发表，无论结果阳性、中性或有害。
**2.11 安全性与不良事件**
常见事件（心梗、轻微出血等）不视为不良事件。严重不良事件（SAE）如计划外拔管需紧急插管将被报告。独立数据安全监查委员会已完成500例中期分析，未发现安全问题，试验继续。
**2.12 试验状态与时间线**
随机化始于2023年6月，预计2026年7月完成入组，2026年10月完成随访。
讨论部分：该试验评估早期vs晚期唤醒策略，旨在解决OHCA后镇静时机这一基本问题。历史上一度需深度镇静维持低温，而常体温时代无需长时间深度镇静，但临床实践未变，形成临床均势。非心脏骤停ICU人群数据（如NONSEDA试验）提示安全顾虑，而TELSTAR试验未显示抗癫痫治疗（含更高剂量镇静剂）改善神经结局。早期唤醒可更快评估神经功能、缩短通气时间，但可能增加躁动、自行拔管、血流动力学不稳定风险。该试验优势包括随机化设计、多中心、实践整合、患者中心结局、析因设计高效。局限性包括开放标签、可能方案偏离、单一国家医疗系统（影响外推性）。两种策略的潜在后果：若早期策略改善存活出院天数，将支持临床转变；若无效或有害，则确认当前延迟唤醒安全性。该研究与STEPCARE SED-CARE试验互补，总样本量>4500例。
结论部分翻译：DANOHCA试验中早期与晚期唤醒的比较解决了一个根本且未解决的院后心脏骤停重症监护问题：昏迷OHCA幸存者中镇静中断和拔管评估的最佳时机。通过评估方案化的早期唤醒策略与当前实践（采用实用性随机设计和患者中心主要结局），本试验旨在产生高质量证据以指导未来临床实践。无论效应方向如何，该比较的结果将阐明在当代基于常体温的院后心脏骤停护理中早期唤醒的可行性和安全性，并为这一高危人群的镇静和通气策略提供重要数据。
