《Acta Paediatrica》：Narrative Review on Therapies That Influence Inflammatory Responses During Extremely Premature Perinatal Respiratory Transition
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目的与方法：新生儿诊疗的进步已将极限生存边界拓展至孕22~24周。本综述探讨延长短孕期及预防孕28周前出生的极早产儿严重并发症的相关策略。
结果：自发性极早产分娩与胎儿肺泡分化均由炎症信号介导，二者可共存于绒毛膜羊膜炎，或由首次早产触发未成熟肺泡的功能分化。感
目的与方法：新生儿诊疗的进步已将极限生存边界拓展至孕22~24周。本综述探讨延长短孕期及预防孕28周前出生的极早产儿严重并发症的相关策略。
结果：自发性极早产分娩与胎儿肺泡分化均由炎症信号介导，二者可共存于绒毛膜羊膜炎，或由首次早产触发未成熟肺泡的功能分化。感染、其他获得性或遗传因素均可增加极早产风险。非甾体抗炎药可有效实现宫缩抑制，但对极早产儿存在毒性作用。近期动物研究显示，炎症受体抑制剂或补充宫内缺乏的抗炎防御机制可预防炎症诱导的早产。产前糖皮质激素可促进胎儿成熟，但过量暴露会干扰生长与神经发育，需优化其适应证与给药剂量。尽管生存率不断提升，急性与慢性肺部、躯体尤其是神经感觉疾病的发生并未显著降低，针对该极高危人群的通气及其他多种治疗策略仍需精细化调整。
结论：研发可安全延长极早产儿孕期、优化极早产儿管理与安全性的治疗方案，将有效增加健康寿命年，这一目标需要持续的多学科研究支撑。
1 引言
有效的通气治疗与呼吸窘迫综合征（RDS）预防显著提升了极早产儿生存率，持续气道正压通气、肺表面活性物质补充及产前糖皮质激素（antenatal glucocorticoid, AGC）的应用发挥了核心作用。然而，尽管损伤性操作已逐步减少，极早产远期慢性并发症的改善进展仍十分缓慢，支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）及神经感觉损伤在存活者中依然高发。随机对照试验（randomised clinical trial, RCT）显示，降低动脉血氧饱和度目标值会减少新生儿生存，而提高氧饱和度虽提升生存率却增加了早产儿视网膜病变风险。无创通气与微创肺表面活性物质给药降低了BPD风险，但无BPD生存率提升有限。动脉导管早闭的常规早期关闭未能降低死亡率或严重并发症发生率，吸入一氧化氮的疗效存在差异且可能对未成熟婴儿产生不良反应。早期新生儿糖皮质激素虽提高了无BPD生存率，但其不良预后的争议仍未消除。咖啡因治疗可降低BPD或死亡结局，减少严重神经感觉损伤，随访证据显示其获益可持续至11岁。本综述聚焦极早产自发性早产的病因与肺部疾病管理的临床转化研究，22~24周出生的界限儿生存率持续提升，但以神经感觉系统受累为主的急慢性损伤尚未得到有效遏制。极早产疾病的发病机制涉及多器官复杂通路，氧与营养摄取器官最先暴露于损伤因素，进而激活防御适应机制。当前核心挑战在于为界限儿制定更安全有效的管理方案，在避免远期不良影响的前提下降低极早产发生率，现有内容包含初步探索性与争议性数据，需进一步整合现有实践并开发终身疾病预防的新策略。
2 未成熟肺的先天免疫与其他防御机制
2.1 获得性先天免疫
高等生物中古老的先天免疫在生理与病理进程中发挥关键作用，表观遗传介导的获得性先天免疫效应已被广泛证实，其主要类型包括分化、耐受、训练免疫与启动，免疫记忆持续时间差异较大，可从数天延伸至数年，造血干细胞或健康组织中的分化细胞甚至可维持长期记忆。先天免疫应答的分子生物学与表观遗传调控机制是当前分子研究的核心领域。
2.2 先天免疫与激素诱导的肺泡细胞分化
炎症细胞因子或微生物表面成分可介导功能未成熟细胞的表观遗传分化，典型表现为羊水内引入炎症细胞因子可诱导未成熟肺泡细胞分化，这也解释了绒毛膜羊膜炎（chorioamnionitis, CA）相关自发性早产中RDS风险降低的现象。胎儿呼吸运动促进炎症因子进入未来气腔，IL-1可诱导未成熟Ⅱ型肺泡细胞合成肺表面活性蛋白（尤其是SP-A与SP-B）及磷脂。其他炎症因子与微生物内毒素也可加速表面活性物质成熟。AGC可增强胎儿关键器官对免疫损伤的抵抗力，促进表面活性磷脂合成，适度炎症与类固醇均能促进极早产儿肺成熟，降低RDS风险并提升多器官损伤抵抗能力。未暴露于适度炎症或AGC的极早产儿出生时肺泡衬里功能不成熟，中等剂量的皮质类固醇与炎症因子可协同维持肺泡表面活性物质的代谢与完整性，AGC还可激活抗氧化系统与促进肺液清除，减轻RDS严重程度。极早产分娩时的首次呼吸引发炎症损伤，可启动未成熟Ⅱ型肺泡细胞的自发分化，表面活性系统分化在出生后2~5天持续进行，同时Ⅱ型肺泡细胞产生的GM-CSF可招募单核细胞进入肺泡腔并分化为肺泡巨噬细胞，二者紧密互作调控细胞外表面活性系统的周转与池容量，共同承担免疫防御功能，两类细胞均可摄取失活的细胞外表面活性物质。健康新生儿肺泡表面活性物质池充足且周转缓慢，而极早产出生后肺泡衬里的表面活性复合物易发生抑制与失活，保守性心肺管理尤其是无创通气有助于维持肺泡表面活性活性。表面活性凝集素SP-A与SP-D可支持肺泡巨噬细胞与其他免疫细胞功能，尤其在感染状态下发挥作用，需注意现有商用外源性表面活性物质均缺乏这类物种特异性凝集素。
2.3 极早产转换中的炎症损伤与先天免疫耐受
宫内羊膜炎可诱导极早产儿胎肺Ⅱ型肺泡细胞分化，但广泛或反复的胎儿炎症损伤会破坏围产期适应进程。Ⅱ型肺泡细胞对炎症损伤相对抵抗，Ⅰ型肺泡细胞则易发生严重损伤，导致肺泡表面活性物质被抑制与失活，肺泡损伤早期伴随趋化因子介导的中性粒细胞浸润，同时单核-巨噬细胞耐受与功能麻痹使其无法有效清除肺泡腔内碎片，进而引发危及生命的早产儿急性呼吸窘迫综合征（neonatal acute respiratory failure, nARDS），且常合并BPD。典型的重症病例表现为出生时的危及生命的早期感染，最严重nARDS病例血清C反应蛋白与炎症细胞因子水平反而偏低，心肺系统、肺微循环、肺泡细胞与终末气道均易受损，肺泡巨噬细胞功能麻痹，Ⅱ型肺泡细胞相对耐受损伤，但血清蛋白漏出至肺泡衬里、中性粒细胞与Ⅰ型肺泡细胞碎片会导致细胞外表面活性复合物失活，这也解释了重度肺炎或典型透明膜病中表面活性治疗效果短暂且不充分的机制。先天免疫耐受或麻痹指重复内毒素暴露后先天免疫应答低下或无应答的状态，常见于极早产儿肺泡衬里、出生后呼吸窘迫及其他组织。极早产出生后的新生儿早期，肺泡单核细胞免疫耐受可避免细胞因子介导的炎症损伤，但同时会增加感染易感性。严重宫内损伤后继发的nARDS常合并持续性胎儿循环、气道阻塞与低氧血症，多与胎膜早破及肺受压相关，类似肺发育不全表现，其发病机制被认为与绒毛膜羊膜炎及广泛胎儿炎症导致的免疫麻痹相关。多数患儿对20~25 ppm的吸入一氧化氮治疗有反应，可促进氧浓度与高气道压的快速撤离，急性高浓度一氧化氮暴露可促进免疫麻痹恢复。近期模型研究提示，肺泡免疫细胞的表观遗传-代谢重编程可能以一氧化氮为核心、线粒体为靶点，推动低反应性或麻痹的M2型巨噬细胞向功能活跃的M1状态转化，这一过程依赖于急性代谢改变触发的表观遗传转化，包括三羧酸循环特定代谢产物蓄积及线粒体内膜电子传递链抑制引发的氧化还原状态变化。先天免疫麻痹伴随内源性一氧化氮合成严重受抑，重度呼吸衰竭中对吸入一氧化氮的显著反应与肺动脉高压、外周气道阻塞的急性缓解及免疫麻痹的渐进性恢复相关。一氧化氮可瞬间与含铁蛋白反应，生成有益代谢产物与高反应性毒性自由基，其效应具有高度复杂性，需谨慎使用并探索更安全的替代方案。
3 极早产儿围产期转换
流行病学数据已证实早产初级与二级预防策略的获益，但该领域不在本综述讨论范围内。胎盘及其附属结构的早期生物发生研究对理解妊娠维持至关重要，基因组学研究已识别出多个与妊娠时长相关的候选基因，仅少数与自发性早产（spontaneous premature birth, SPTB）的定义相关，部分候选基因变异可促进炎症或削弱抗炎能力，这与子宫内膜或早期蜕膜单细胞研究结果一致，也支持自然流产与SPTB发病机制具有相似性的观点。
3.1 SPTB的预防：失败历史与新进展
过去80年间，多种药物被用于医学预防SPTB或延缓早产临产（即宫缩抑制），包括己烯雌酚、沙利度胺、乙醇与吲哚美辛等，但多数因对胎儿产生损害、导致新生儿乃至儿童与成人期不良结局而失败。20世纪60年代末至90年代初的多学科转化研究推动了现代新生儿围产期医学发展，实现了RDS的有效防治。此后围产医学逐渐分化为高危产妇产科与极早产儿新生儿医学两个方向，均取得了一定进展。产妇在极早产前短期接受硫酸镁治疗可降低脑性瘫痪（cerebral palsy, CP）风险；罕见短宫颈综合征患者在妊娠后半期前启动孕激素预防性治疗可降低SPTB风险，且对胎儿与新生儿安全性良好。钙通道阻滞剂（硝苯地平）与催产素拮抗剂（阿托西班）可减弱强子宫收缩，无明显严重不良反应，为AGC发挥获益争取时间。吲哚美辛可延长早产孕期数天，但存在胎儿动脉导管收缩、BPD、坏死性小肠结肠炎与脑室周围出血等不良反应。高风险妊娠（后续发展为高血压与蛋白尿）女性在妊娠后半期前启动低剂量阿司匹林可降低重度子痫前期风险，重度子痫前期的多种产科处理措施不在本综述讨论范围内。
3.2 早产预测
有SPTB史或早产临产征兆的孕妇需接受风险评估，常用方法包括宫颈长度测量与生化检测，后者涵盖胎儿纤连蛋白（fFN）、胎盘α巨球蛋白-1（PAMG-1）与磷酸化胰岛素样生长因子结合蛋白-1（phIGFBP-1）。遗憾的是，这些检测及其他血清、宫颈、阴道穹窿生物标志物与物理、影像学评估对SPTB的早期预测灵敏度与特异度均有限。SPTB是一类综合征，可能与上行、血行或输卵管感染/炎症相关，也常无明确感染或炎症表现，因此联合生物标志物与宫颈、胎盘形态学评估有望提升预测准确性。SPTB风险受多种获得性或遗传因素影响，这些因素可单独或协同激活分娩进程并影响妊娠时长。
4 极早产SPTB的预防探索
人类生殖包括分娩启动的解剖与调控具有物种特异性。妊娠早期，黄体分泌孕激素，妊娠第1期末胎盘合体滋养层形成后可持续合成孕激素，合体滋养层作为胎盘绒毛的多核外层持续生长分化。孕激素在维持妊娠中发挥核心作用，血清孕激素水平在整个妊娠期持续升高，甚至在早产与足月分娩期间也不例外。合体滋养层负责通过扩散、特异性转运体或囊泡向胎儿输送氧气、营养物质、微量营养素与免疫球蛋白。核孕激素受体在基底蜕膜基质细胞中高表达，孕激素与核受体结合可通过表观遗传机制上调抗炎基因表达，而SPTB已知触发因子IL-1可修饰核孕激素受体的表达，削弱其抗炎效应。
4.1 正常人类分娩
人类双足行走导致骨盆狭窄，可能影响增大胎头的娩出，这一相对近期的进化改变可能影响了妊娠时长与分娩启动的调控，提升了SPTB风险。足月分娩期间，巨大的宫内内容物联合间歇性宫缩与胎儿运动，对宫颈与胎膜产生应力，诱导细胞因子等免疫介质释放，促进前列腺素合成，增强子宫收缩，推动宫颈扩张与胎儿娩出，强烈的子宫收缩还可在第三产程促进胎盘与胎膜剥离。多胎妊娠时宫内容积过大，可能增加早期免疫激活风险，促使近足月分娩启动并加速肺成熟。
4.2 早产表型
目前已识别出多种SPTB表型，但其发病机制仍存在争议，尚无有效的医学预防手段。上行、输卵管与血行是感染与炎症的可能入侵途径，牙周病或神经精神应激也与SPTB风险升高相关。约1/3的SPTB病例与上行感染或炎症相关，至少同等比例的病例无明显炎症证据。绒毛膜羊膜炎中，上行炎症介质经胎膜播散至羊水、气道、胃肠道及其他胎儿腔室，触发胎儿炎症反应，表型具有异质性：感染结局可包括胎儿死亡、早期新生儿感染性休克与早产新生儿适应良好且无严重肺疾病；而无胎盘缺陷的组织学绒毛膜羊膜炎中，极早产新生儿RDS发生率低，2岁时神经预后优于同孕周对照组。占极早产1/3的特发性SPTB通常炎症生物标志物无升高，但可观察到蜕膜毛细血管出血或胎盘部分剥离等异常。遗传易感性占SPTB总风险的15%~40%，其中母系遗传贡献占80%~95%，全基因组关联研究（genome wide association study, GWAS）进一步证实大多数胎儿SPTB易感等位基因为母系来源。既往SPTB会使后续妊娠的SPTB风险升高3~6倍，遗传与获得性因素的交互作用影响SPTB风险，但基因-基因与基因-环境交互作用的复杂机制尚远未阐明。脊椎动物的获得性免疫遗传记忆可提升对特定感染的抵抗力，疫苗接种可预防风疹等TORCH感染相关的SPTB，B族链球菌上行感染的筛查与预防是围产期感染防控的成功范例。抗生素不能用于早产的总体预防，影响获得性免疫的遗传变异可能改变早产易感性，母胎半同种异体组织的免疫反应可能是早产的诱因之一，但目前证据仍有限。重度子痫前期中存在适应性T细胞耐受受损与Th失衡，提示同种免疫与适应性免疫失调参与其发病，重度子痫前期常因胎儿生长受限或窒息需行无临产的择期极早产分娩，与早期蜕膜化异常相关。除子痫前期外，其他罕见病因导致的择期极早产不在本综述讨论范围内。
4.3 SPTB预防的新策略
母体免疫接种是预防SPTB相关特定感染的有效干预手段，新冠疫情期间新冠疫苗接种已降低了流行期间的SPTB风险，扩大妊娠期常见病原体免疫接种覆盖是可行方向。当前SPTB药物预防研究聚焦于抗感染与抗炎防御，旨在解析可能参与SPTB启动的关键组织与单个细胞的分子结构与功能。明确SPTB中多种蛋白的过表达作用是研究核心， Toll样受体作为识别微生物结构模式的跨膜受体，是触发促炎细胞因子级联反应、介导早产启动的主要通路，其在免疫细胞（尤其是巨噬细胞与自然杀伤细胞）及多种非免疫细胞中均有表达，沉默促进SPTB的蛋白可能为早产预防提供新思路，同时明确SPTB中关键宫内组织的特定缺陷可识别出增强抗早产免疫的因素。比较特发性SPTB胎盘与自发性足月分娩、无临产择期早产胎盘的蛋白质组学特征发现，特发性SPTB的胎盘绒毛板蛋白组成与无临产择期早产、自发性足月分娩存在显著差异，其胎盘基底板的多种蛋白表达也存在稳定差异。对编码这些SPTB相关蛋白的外显子测序发现，HSPA5在SPTB蜕膜中呈过表达，在基底蜕膜细胞系中表观遗传沉默HSPA5可降低炎症相关基因表达；而编码α-1-抗胰蛋白酶的SERPINA1基因在复发性SPTB病例中存在破坏性外显子变异，沉默该基因表达会影响SPTB易感基因。α-1-抗胰蛋白酶作为多功能丝氨酸蛋白酶抑制剂，还在自身免疫病防护与应激激素调控中发挥作用，一项大型GWAS研究发现，母系SERPINA1 PI*Z变异与妊娠时长显著相关，可增加SPTB发生比值。动物模型中，向α-1-抗胰蛋白酶缺陷转基因孕鼠补充该蛋白，可使其在脂多糖诱导下的早产发生率降低，妊娠时间延长，且相较于安慰剂组胎儿生长得到维持，补充的蛋白可富集于胎盘。人类SPTB病例中基底蜕膜α-1-抗胰蛋白酶含量低多由获得性缺乏而非遗传因素导致，血清α-1-抗胰蛋白酶浓度在妊娠第1期末显著升高并维持至分娩，SPTB时基底蜕膜的α-1-抗胰蛋白酶缺乏可能与早产存在因果关系。α-1-抗胰蛋白酶补充治疗已获美国批准用于延缓遗传性α-1-抗胰蛋白酶缺乏导致的进行性肺气肿，类似的补充疗法未来或可应用于极早孕期的SPTB预防。
5 极早产儿的管理
过去60年间，有效的呼吸治疗极大提升了早产儿的完好生存率，多数早产儿孕周超过27周。本综述聚焦孕28周前出生（extremely low gestational age, ELGA）尤其是22~24周出生的界限儿围产期转换的特定议题。
5.1 医疗、社会与家庭因素
人群登记数据显示ELGA婴儿死亡率持续下降，但界限儿的严重并发症（包括BPD、坏死性小肠结肠炎、脑室周围出血与慢性神经感觉疾病）发生率几乎未降低，脑性瘫痪发生率下降并未伴随慢性神经感觉、行为与认知疾病发生率的降低，且这类疾病常在学龄期才被识别。重要危险因素包括孕周短、宫内生长受限（intrauterine growth restriction, IUGR）与男性性别。不同国家对界限儿的治疗阈值存在差异，部分国家对各孕周极早产儿均积极救治，部分国家则设定更高的积极干预孕周下限。产妇最关注未成熟胎儿与婴儿的生存问题，同时也需要关于长期预后的现实信息，需给予开放式的答复，并鼓励母亲在产后早期就参与照护决策。
5.2 延迟脐带结扎
延迟脐带结扎尤其是生理性脐带结扎对早产儿有益，生理性结扎指延迟至自主呼吸建立后再断脐，第三产程中循环与呼吸的早期同步转换可产生协同获益。Meta分析显示，晚断脐时的胎盘输血可增加血容量与血细胞比容，改善血流动力学参数，提升极早产儿生存率。目前仍在探索极早产儿晚断脐的最佳时长与呼吸管理方案，这对界限儿的生存尤为关键，因为自主呼吸可能失败，也可能在第三产程出现大量胎盘血液涌入微小新生儿的情况，现阶段尚无法明确延迟脐带结扎在界限儿围产期转换中的获益与风险。
5.3 表面活性物质治疗
极早产儿出生时预防性应用表面活性物质是基于早期RCT证据的经典策略，多数该时期试验开展于AGC广泛应用之前。出生时T组合复苏可实施压力更温和的CPAP通气，早期采用较高CPAP或呼气末正压的管理具有获益，但如果肺泡衬里缺乏表面活性物质，该方案效果有限。气管插管给予表面活性物质后短时间通气并快速拔管（INSURE）是21世纪初的主流策略。更新的Meta分析显示，RDS早期应用表面活性物质比预防性应用更能降低慢性肺病或死亡风险，纳入的RCT均明确了早期CPAP的使用规范，且普遍应用了AGC。肺表面活性物质、正压通气与氧合试验（SUPPORT）贡献了该Meta分析中70%以上的病例，受试婴儿孕周为24.0~27.9周，随机分为预防性表面活性物质组与选择性治疗组，出生后1小时内允许预防性给药，对照组从出生起即推荐采用5 cmH2O的CPAP，出生后1小时若发生早期RDS则给予表面活性物质，但出生时需复苏与机械通气的婴儿无论分组均接受表面活性物质治疗。Meta分析结果支持早期CPAP联合RDS发生时选择性应用表面活性物质优于预防性给药。近年来，无需气管插管的微创表面活性物质给药技术逐渐普及，最早由Lars Victorin应用，后经Angela Kribs发展为微创表面活性物质给药（Less Invasive Surfactant Administration, LISA）技术，通过导管向气管内给药而无需插管，与气管插管给药相比，LISA可降低BPD发生率，且有提升无BPD生存率的趋势。但在界限儿中，微创给药与无创通气操作难度高，出生后常失败，近期报道显示无创通气急性失败与神经预后恶化相关，这类技术在界限儿中的获益与风险尚未得到充分验证。
5.4 通气管理
无创通气无需气管插管，目前可通过鼻装置或高流量鼻导管实施CPAP，部分ELGA婴儿未接受外源性表面活性物质也可获得成功，这与多数ELGA婴儿接受了全程AGC、且SPTB常合并绒毛膜羊膜炎有关。但ELGA婴儿无创通气失败率高，可能引发心肺事件，这类事件相关的脑损伤的最强预测因素是孕周极短。比较不同通气策略的研究存在盲法缺失、团队管理经验差异等局限，对于气管插管婴儿的机械通气模式，容量靶向通气被推荐用于极早产儿。高频通气适用于肺顺应性极低的僵硬肺，除非呼吸道解剖发育不成熟，高频通气联合一氧化氮可用于重度呼吸窘迫的急性期治疗。神经调节辅助通气（Neurally Adjusted Ventilatory Assist, NAVA）在ELGA婴儿的有创与无创机械通气中的应用支持度逐步提升，其可根据膈肌个体收缩的神经调控调整机械通气压力，实现逐次呼吸的个体化调节。
5.5 新生儿糖皮质激素
早期新生儿地塞米松治疗可改善心肺适应并降低BPD风险，但随访发现其会增加脑性瘫痪与认知问题的风险，引发了广泛争议。即使降低糖皮质激素剂量，采用生理应激剂量的氢化可的松、地塞米松以外的合成类固醇或与表面活性物质联用，其急性肠穿孔风险或远期神经系统不良效应的疗效与安全性仍存顾虑。对于出生后数周仍依赖通气与氧疗、预估BPD风险≥50%的极早产儿，短疗程药理剂量糖皮质激素可提高脱离通气的概率与无脑性瘫痪生存率。
5.6 动脉导管未闭（Patent Ductus Arteriosus, PDA）的管理
人群回顾数据显示，需要关闭PDA的极早产儿发生致死性BPD与其他严重并发症的风险升高。近期RCT聚焦于早期应用非甾体抗炎药（布洛芬或吲哚美辛，二者均为环氧合酶抑制剂）或对乙酰氨基酚（前列腺素合成所需过氧化物的抑制剂），早期给药虽提高了PDA的早期闭合率，但未能降低极早产儿死亡或严重新生儿疾病的风险，因此目前推荐对PDA采取期待管理，而非强制早期或预防性治疗。非甾体抗炎药早期应用存在少尿、肺缺血、肠穿孔等多种不良反应，近期研究显示预防性对乙酰氨基酚会增加无肝炎的胆汁淤积风险（6.4% vs. 2.6%，p<0.05），且该风险与对乙酰氨基酚剂量、是否为界限儿无关。
5.7 界限儿管理的假说生成性观察
界限儿的管理相关数据十分有限，前瞻性研究、RCT或RCT亚组针对该人群的证据极少。日本对界限儿采取积极救治策略，生存率表现突出，但22~24周出生的婴儿普遍存在认知、精神感觉与神经发育迟缓，严重认知缺陷可能在学龄期才显现。芬兰自2004年起由国立医学研究所对所有极早产儿首次住院数据进行前瞻性收集，救治集中在5所大学医院，孕22周仅在选定病例中实施复苏，22~23周婴儿总体生存率较低。单一中心多年来维持了23~25周婴儿稳定的新生儿结局，23周出生者的年住院死亡率在30%~50%波动，24~25周出生者生存率可达80%~100%，值得注意的是23~25周婴儿的中重度BPD发生率仅为10%~15%，出院时无需家庭氧疗，出院孕周为41~45周。该方案由奥卢大学医院新生儿团队主任T. Saarela制定，多年来保持稳定：资深新生儿科医师全程监督出生复苏，所有婴儿均气管插管并在出生时给予表面活性物质，必要时出生后5天内重复给药1~3次；出生后最初10~30分钟采用T组合手动通气，必要时给予短于0.5秒的间歇压力控制呼吸；转入重症监护室后尽快启动稳定的机械通气，尽早过渡为NAVA通气以调控吸气压力；重度呼吸窘迫时采用高频通气联合吸入一氧化氮治疗，除非存在明确的解剖发育不成熟，若气体交换改善则在数小时内撤离吸入一氧化氮与高频通气，不推荐长程吸入一氧化氮；出生后第一周液体摄入限制在70~100 mL/kg（含生理盐水洗出量），同时尽量减少不显性失水；条件允许时出生后第1天即开始肠内喂养，首选母乳初乳；有疼痛表现的婴儿出生后早期给予低剂量对乙酰氨基酚7~10天。日本团队的报道也提及了界限儿出生后的管理细节，例如标准化脐带向新生儿的输血量。Aikio团队开展的ELGA婴儿2期RCT显示，早期低剂量对乙酰氨基酚使用9天可促进PDA早期闭合，药效学研究显示将预防性对乙酰氨基酚疗程调整为5天并提高剂量可进一步提升ELGA婴儿PDA闭合率，后续大型分层RCT显示，对23~26周的极不成熟婴儿预防性应用对乙酰氨基酚有降低坏死性小肠结肠炎风险、提升生存率的趋势。
6 讨论
22~24周出生的界限儿慢性并发症风险极高，死亡率虽持续下降，但慢性合并症仍普遍，部分神经系统疾病至学龄期才被识别，急性躯体疾病也易转为慢性。近年针对极早产儿创伤更小的管理策略的探索取得进展，在无BPD生存方面显示出潜力，但这些婴儿的管理方案多基于更高孕周婴儿的RCT证据，亟需针对这一脆弱人群开展聚焦围产期转换、新生儿管理与长期预后的前瞻性多中心研究。延长极短孕期的探索进展缓慢，除针对围产期感染的疫苗接种外，新的早产抑制药物仍在研究中，同时学界也日益关注免疫防御功能的缺陷，以及遗传与获得性变异如何交互影响妊娠时长与胎儿生长。胎盘基底板含有可触发SPTB并影响胎儿生长的免疫细胞，炎症诱导的蛋白水解是可能机制之一，基底板的主要蛋白酶抑制剂含量低与SPTB相关，SERPINA1基因的破坏性变异与妊娠时长缩短风险升高相关，小鼠模型中补充α-1-抗胰蛋白酶可减少炎症诱导的早产，该制剂已获批用于延缓人类遗传性肺气肿进展，未来或可成为极高危妊娠的安全保胎选择，补充宫内先天免疫缺陷可能是安全延长人类极短孕期的可行路径。当前研究致力于开发可增强抗SPTB炎症通路防御能力、或抑制炎症通路SPTB诱导效应的疗法，针对SPTB关键信号通路IL-1受体的变构抑制剂已在动物模型中显示出预防急性炎症诱导早产的能力，且具有药物选择性，无明显不良反应，但仍需大量研究验证其疗效与安全性。SPTB预防的新策略兼具显著获益潜力与不可预见的不良反应风险，通过恢复宫内防御关键缺陷、抑制母胎 compartment 损伤性炎症应答的治疗思路具有前景，但短期内难以实现所有极早产病因的全面预防，因此优化现有治疗方案、开发可用于极早产儿重症监护的同类免疫活性药物仍是围产医学的重要组成部分。
7 结论
极早产儿呼吸管理取得突破后，提升界限儿神经感觉与躯体的完好生存率进展缓慢，极早产预防也未达预期目标。本综述强调需开展广泛的多学科研究，以提升围产期存活率与完好生存率。
