《Journal of the National Cancer Center》：Comparative efficacy of Chinese-developed versus imported PD-1/PD-L1 inhibitors in first-line combination therapy for advanced NSCLC: a systematic review and network meta-analysis
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肺癌仍是全球范围内确诊人数最多的恶性肿瘤，占新发癌症病例的12.4%和癌症相关死亡的18.7%。非小细胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌的85%，且多数患者确诊时已属晚期。尽管铂类化疗仍是标准治疗方案，对于高程序性死亡配体1（PD-L1）表达[肿瘤比例评分（Tum
肺癌仍是全球范围内确诊人数最多的恶性肿瘤，占新发癌症病例的12.4%和癌症相关死亡的18.7%。非小细胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌的85%，且多数患者确诊时已属晚期。尽管铂类化疗仍是标准治疗方案，对于高程序性死亡配体1（PD-L1）表达[肿瘤比例评分（Tumor Proportion Score, TPS）≥50%]的患者，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor, ICI）单药可作为替代选择。PD-1/PD-L1免疫治疗的出现彻底改变了NSCLC的系统治疗格局，突破了传统细胞毒性化疗的生存瓶颈。截至2024年，全球已有21种PD-1/PD-L1抑制剂获批用于多种恶性肿瘤，其中12种获批用于晚期NSCLC。五种进口PD-1/PD-L1抑制剂——纳武利尤单抗（nivolumab）、帕博利珠单抗（pembrolizumab）、西米普利单抗（cemiplimab）、阿替利珠单抗（atezolizumab）和度伐利尤单抗（durvalumab）——获美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐；而七种中国自主研发的PD-1/PD-L1抑制剂——卡瑞利珠单抗（camrelizumab）、派安普利单抗（penpulimab）、斯鲁利单抗（serplulimab）、信迪利单抗（sintilimab）、舒格利单抗（sugemalimab）、替雷利珠单抗（tislelizumab）和特瑞普利单抗（toripalimab）——也已获批用于该适应症。中国承担了全球超过40%的肺癌发病和死亡负担，面临巨大的临床压力和未满足的治疗需求。国内制药企业正积极开发PD-1/PD-L1抑制剂联合方案，国产抑制剂具有突出的经济性和可及性优势。然而，PD-1/PD-L1抑制剂联合试验的爆发式增长导致部分研究设计冗余，且已发表网状Meta分析（Network Meta-Analysis, NMA）仅覆盖部分联合方案、数据陈旧，无法反映当前临床实践。为填补上述空白，研究人员开展了一项更新的综合性NMA，纳入截至2024年2月全球及中国获批的所有PD-1/PD-L1抑制剂，旨在为治疗方案选择提供循证依据，验证国产与进口抑制剂的疗效和安全性等价性，并为未来联合试验的合理设计提供洞见。
该NMA遵循系统评价和Meta分析优先报告规范（PRISMA）2020声明及PRISMA-NMA扩展声明，采用贝叶斯方法进行间接比较和结局概率排序。研究人员系统检索了ClinicalTrials.gov、PubMed/MEDLINE及美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国癌症研究协会（AACR）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）等主要肿瘤学术会议摘要，检索截止日期为2024年2月28日。纳入标准为：一线PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗经组织学/细胞学证实的III–IV期NSCLC的III期随机对照试验（Randomized Controlled Trial, RCT），且报告总生存期（Overall Survival, OS）或无病进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）。两位研究者独立提取数据，采用Cochrane偏倚风险工具2.0版（RoB 2.0）评估偏倚风险。主要结局为OS（从随机化至任何原因死亡的时间）和PFS（从随机化至首次记录的疾病进展或任何原因死亡的时间，以先发生者为准，采用实体瘤疗效评价标准RECIST评估）；次要结局为客观缓解率（Objective Response Rate, ORR，达到完全缓解或部分缓解的患者比例）。安全性方面额外评估了≥3级治疗相关不良事件（Treatment-Related Adverse Event, TRAE）和免疫相关不良事件（Immune-Related Adverse Event, IrAE）。采用R软件gemtc包进行贝叶斯固定效应模型NMA（四链，20,000次预烧期，50,000次迭代），通过累积排序曲线下面积（Surface Under the Cumulative Ranking, SUCRA）进行概率排序。
最终纳入25项RCT（15,026例患者），评估21种治疗方案。17项试验在各领域被评为低偏倚风险，8项存在"部分顾虑"，无高偏倚风险研究。发表偏倚经对称漏斗图和Egger检验（P > 0.05）排除。网络结构显示OS网络包含19种干预措施，PFS和ORR网络包含21种。异质性极低（I2 < 25%），马尔可夫链蒙特卡罗收敛经轨迹图和Brooks-Gelman-Rubin诊断验证，节点拆分分析显示直接比较与间接比较无显著差异（P > 0.05），传递性和一致性良好。
疗效结果显示，多数免疫治疗联合方案优于单纯化疗。派安普利单抗联合化疗在OS方面排名最优（风险比[HR]: 0.55, 95%置信区间[CI]: 0.40–0.75），ORR亦最佳（比值比[OR]: 3.1, 95% CI: 2.0–4.9）；纳武利尤单抗联合贝伐珠单抗联合化疗的PFS最优（HR: 0.43, 95% CI: 0.32–0.59）。SUCRA排名确认：派安普利单抗联合化疗在OS（56.6%累积概率排名第一）、PFS（46.0%概率排名第二）和ORR（25.6%概率排名第一）均表现优异。中国自主研发药物（包括派安普利单抗、卡瑞利珠单抗、舒格利单抗等）显示出与进口抑制剂相当甚至更优的疗效。抗PD-1抑制剂联合方案（派安普利单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、帕博利珠单抗）较抗PD-L1联合方案（度伐利尤单抗、阿替利珠单抗）显示出更优的OS获益。与早期开发的帕博利珠单抗联合化疗相比，近年开发的PD-1抑制剂联合化疗方案（派安普利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、斯鲁利单抗）显示出可比的PFS疗效（HR范围：0.78–0.96）。
安全性方面，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗联合化疗的≥3级TRAE风险最低（OR = 0.29），其次为纳武利尤单抗联合贝伐珠单抗联合化疗（OR = 0.37）；国产药物中，替雷利珠单抗（OR = 0.53）和卡瑞利珠单抗（OR = 0.58）也显示出较低的≥3级TRAE风险。IrAE方面，度伐利尤单抗联合替雷利珠单抗（OR = 0.06）和替雷利珠单抗（OR = 0.10）最有利。按联合方案类型分层的安全性分析显示，含免疫治疗联合抗血管生成药物的方案≥3级TRAE风险最低（合并OR = 0.33, 95% CI: 0.24–0.45; P < 0.001），而双免疫治疗无化疗方案显著高于化疗（合并OR = 1.71, 95% CI: 1.21–2.41; P = 0.002）。
亚组分析按PD-L1表达水平和组织学类型进一步细化结果。PD-L1 < 1%患者中，七种联合方案优于化疗，十四种显著改善PFS，纳武利尤单抗联合贝伐珠单抗联合化疗PFS最优（HR: 0.39, 95% CI: 0.25–0.62）。PD-L1 ≥ 1%人群中，九种方案显著延长OS，派安普利单抗联合化疗同时获得最佳OS（HR: 0.51, 95% CI: 0.35–0.75）和PFS（HR: 0.37, 95% CI: 0.27–0.51）获益。PD-L1 1–49%亚组中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗联合化疗OS改善最大（HR: 0.50, 95% CI: 0.34–0.74）。PD-L1 ≥50%亚组中，派安普利单抗联合化疗OS（HR: 0.32, 95% CI: 0.14–0.73）和PFS（HR: 0.24, 95% CI: 0.13–0.45）均最优。非鳞状NSCLC中，特瑞普利单抗联合化疗OS最优（HR: 0.50, 95% CI: 0.36–0.70）；鳞状NSCLC中，派安普利单抗联合化疗OS最优（HR: 0.55, 95% CI: 0.40–0.75），卡瑞利珠单抗联合化疗PFS最优（HR: 0.37, 95% CI: 0.29–0.47）。
敏感性分析排除ORIENT-12（ interim OS数据）后，治疗排名与主要结果高度一致，Spearman相关系数0.9722确认排名稳定性。按化疗 backbone分层（培美曲塞为基础6项、紫杉类为基础9项、其他方案8项），中国自主研发PD-1/PD-L1抑制剂在所有三个亚组中均稳居前列。
该NMA确认既往发现：多数免疫治疗联合方案优于化疗，抗PD-1抑制剂联合方案持续优于抗PD-L1联合方案，强化了PD-1抑制剂同时阻断PD-L1和PD-L2通路的机制优势。中国自主研发的多种PD-1抑制剂（派安普利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、斯鲁利单抗）显示出与进口基准药物相当、数值上甚至更高的疗效估计。例如，派安普利单抗联合化疗在PD-L1未选择患者及多个PD-L1表达亚组中OS和ORR排名最高；替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇获得有利的PFS和ORR，ORR排名第二。中国自主研发的PD-L1抑制剂舒格利单抗联合化疗较其他进口PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗、度伐利尤单抗）显示出更有利的PFS。
这些发现为假设生成性质而非确证性结论。观察到的数值优势可能归因于结构优化：如派安普利单抗的IgG1亚型、替雷利珠单抗经修饰的Fc段增强靶点结合、舒格利单抗的全人源IgG4设计降低免疫原性并激活T细胞和巨噬细胞。但也可能源于试验间患者人群、研究背景或未测量混杂因素的差异。尽管低统计异质性（I2 < 25%）支持试验人群的可比性，仍无法完全排除这些因素。
安全性方面，不同联合方案类型存在差异。免疫治疗联合抗血管生成药物方案≥3级TRAE风险最低，其次为免疫治疗联合化疗，与既往NMA报道的ICI联合抗血管生成方案安全性最优一致，可能由血管正常化和免疫调节效应解释。双免疫治疗≥3级TRAE风险显著更高，与既往Meta分析一致，证实两种检查点抑制剂放大免疫介导毒性。个体方案层面，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗联合化疗排名第一，国产替雷利珠单抗和卡瑞利珠单抗联合方案也显示显著较低风险。IrAE方面，所有含免疫治疗方案较化疗均显示有利特征。这些安全性发现支持替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗和舒格利单抗作为一线选择的有利风险-获益特征，但仍属假设生成性质，有待未来头对头试验确证。
按PD-L1表达和组织学的亚组分析可实现个体化治疗推荐。亚组分析一致确定派安普利单抗为基础方案为大多数PD-L1 ≥1%人群的最佳选择，而纳武利尤单抗为基础方案在PD-L1 < 1%患者中更优；组织学特异性偏好见于特瑞普利单抗（非鳞状）和卡瑞利珠单抗（鳞状）。双重免疫检查点抑制策略呈现变异结果：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗显示卓越疗效，尤其在PD-L1阴性患者中，而度伐利尤单抗联合替雷利珠单抗未能显示显著生存获益，突显恰当生物标志物选择和联合伙伴兼容性的关键重要性。
临床和政策意义重大。无论有利估计反映真正优效抑或仅相当疗效，该NMA为国产PD-1/PD-L1抑制剂有意义地扩展晚期NSCLC治疗武器库、支持其作为进口药物有价值替代纳入处方决策提供了稳健证据。除临床疗效和安全性外，国产药物可能具有成本效益优势和改善可及性，有助于减轻资源有限环境下患者和医疗系统的经济负担。结构优化药物（如派安普利单抗、替雷利珠单抗）的成功验证了机制驱动药物开发方法，与中国国家药品监督管理局（NMPA）2021年指南强调的临床价值导向试验设计相呼应。
研究方法学优势包括：纳入最新试验（含ASTRUM-004）、覆盖七种中国自主研发药物；贝叶斯框架显示极小异质性；固定效应和随机效应模型敏感性分析结果一致；基于PD-L1表达水平和组织学亚型的全面亚组分析提供临床可操作的指导。八项中国试验以PFS为主要终点成功证明后续OS获益，支持PFS对OS结果的预测价值，为未来试验终点选择提供参考。
研究局限性包括：基于汇总试验级别数据的NMA比较仍为观察性，可能受试验间患者人群、研究设计和背景因素混杂；尽管统计评估传递性和一致性（低异质性支持间接比较有效性），无法完全排除未测量或不完全报告效应修饰因子的不平衡；部分安全亚组分析（如IrAE中双免疫治疗）基于单一方案；发表偏倚仍存关注；真实世界患者常较RCT人群更具异质性（更差体能状态、合并症、高龄），存在疗效-效果差距。PD-L1作为不完美的生物标志物，肿瘤突变负荷（TMB）等额外标志物可能进一步优化患者选择，但标准化仍具挑战。
综上所述，该NMA提供稳健证据：PD-L1表达和组织学特征可实现个体化选择；中国自主研发药物提供了有效且可能更易获得的选择，对国家治疗指南、药物可及性及中国和其他医疗系统的价值导向肿瘤政策具有指导意义。研究结论为：派安普利单抗联合化疗被确定为领先的一线方案。中国自主研发药物的涌现扩展了中国和全球患者可获得的治疗选择。未来研究应优先对最有前景的方案进行前瞻性验证，纳入PD-L1以外的新兴生物标志物，并在真实世界人群中严格评估比较有效性。
该研究发表于《Journal of the National Cancer Center》，旨在为晚期非小细胞肺癌的一线免疫治疗选择提供循证依据，尤其关注中国自主研发PD-1/PD-L1抑制剂与进口药物的比较。
**研究背景与问题**：肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）占比85%，且多数确诊时已属晚期。免疫检查点抑制剂（ICI）的出现打破了传统化疗的生存瓶颈，但截至2024年全球21种获批PD-1/PD-L1抑制剂中，如何选择最优化的一线方案仍具挑战。中国承担全球超40%肺癌负担，七种国产PD-1/PD-L1抑制剂已获批，具有经济性和可及性优势。然而，试验设计冗余、直接头对头比较匮乏、既往网状Meta分析（NMA）数据陈旧等问题，导致个体化治疗方案选择依据不足，尤其缺乏针对中国自主研发药物的系统评价。
**研究设计与结论**：研究人员开展了一项全面的贝叶斯NMA，纳入截至2024年2月的25项III期随机对照试验（RCT），涵盖15,026例患者和21种治疗方案，比较所有获批一线PD-1/PD-L1抑制剂联合方案的疗效和安全性。研究得出以下核心结论：派安普利单抗联合化疗在总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）方面排名最优；纳武利尤单抗联合贝伐珠单抗联合化疗的无进展生存期（PFS）最佳；中国自主研发药物（派安普利单抗、卡瑞利珠单抗、舒格利单抗等）显示出与进口药物相当甚至更优的疗效；PD-L1表达水平和组织学类型可指导个体化方案选择。该研究对优化治疗决策、推动国产药物纳入指南及价值导向的肿瘤政策具有重要临床和政策意义。
**关键技术方法**：研究采用贝叶斯固定效应NMA框架，利用gemtc包和JAGS软件实现间接比较与概率排序；循证来源为系统检索ClinicalTriov、PubMed/MEDLINE、Cochrane CENTRAL、Embase及ASCO、AACR、ESMO会议摘要至2024年2月28日的III期RCT；以化疗为共同对照锚定相对效应量，通过SUCRA值进行方案排序；采用Cochrane RoB 2.0评估偏倚风险，节点拆分法评估一致性，Brooks-Gelman-Rubin诊断验证收敛；敏感性分析排除中期OS数据试验，并按化疗类型分层。
**研究结果**：
**纳入研究与网络结构**：25项RCT（15,026例患者，21种方案）纳入分析，17项低偏倚风险，网络以化疗为中心节点形成闭合环路。OS、PFS、ORR网络分别包含19、21、21种干预措施。异质性极低（I2 < 25%），一致性良好。
**疗效结局分析**：多数免疫联合方案优于化疗。派安普利单抗联合化疗OS最优（HR: 0.55, 95% CI: 0.40–0.75），ORR最高（OR: 3.1, 95% CI: 2.0–4.9）；纳武利尤单抗联合贝伐珠单抗联合化疗PFS最优（HR: 0.43, 95% CI: 0.32–0.59）。SUCRA排名显示派安普利单抗联合化疗在OS、PFS、ORR均稳居前列。抗PD-1联合方案整体优于抗PD-L1方案。与帕博利珠单抗联合化疗相比，近年开发的国产PD-1联合化疗PFS差异无统计学意义但呈改善趋势（HR: 0.78–0.96）。舒格利单抗作为PD-L1抑制剂，PFS优于早期PD-L1抑制剂阿替利珠单抗和度伐利尤单抗。
**Bayesian排序**：派安普利单抗联合化疗OS排名第一概率56.6%；纳武利尤单抗联合贝伐珠单抗联合化疗PFS排名第一概率29.4%；派安普利单抗联合化疗ORR排名第一概率25.6%。度伐利尤单抗联合替雷利珠单抗在各疗效指标中排名最低。
**亚组分析**：按PD-L1表达分层，PD-L1 < 1%患者中纳武利尤单抗联合贝伐珠单抗联合化疗PFS最优，七种方案OS优于化疗；PD-L1 ≥ 1%人群中派安普利单抗联合化疗同时获得最佳OS和PFS；PD-L1 1–49%亚组中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗联合化疗OS最优；PD-L1 ≥ 50%亚组中派安普利单抗联合化疗OS和PFS均最优。按组织学分层，非鳞状NSCLC中特瑞普利单抗联合化疗OS最优，鳞状NSCLC中派安普利单抗联合化疗OS最优、卡瑞利珠单抗联合化疗PFS最优。度伐利尤单抗联合替雷利珠单抗在各亚组中疗效均有限。
**敏感性分析**：排除ORIENT-12后排名稳定性高（Spearman相关系数0.9722）。按化疗backbone分层，国产药物在培美曲塞、紫杉类及其他亚组中均稳居前列。
**安全性分析**：≥3级TRAE方面，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗联合化疗风险最低（OR = 0.29），国产替雷利珠单抗（OR = 0.53）和卡瑞利珠单抗（OR = 0.58）亦显著降低风险。IrAE方面，度伐利尤单抗联合替雷利珠单抗（OR = 0.06）和替雷利珠单抗（OR = 0.10）最有利，国产派安普利单抗、舒格利单抗等亦表现良好。联合方案类型分析显示，免疫治疗联合抗血管生成药物≥3级TRAE风险最低（合并OR = 0.33），双免疫治疗无化疗方案风险显著增高（合并OR = 1.71）。
**讨论与结论翻译**：该NMA确认PD-1/PD-L1抑制剂联合方案是晚期NSCLC一线治疗的重大进展。研究识别出多种高效方案，包括疗效估计与既定国际基准相当的中国自主研发药物联合方案。这些发现应被解释为假设生成性质，为确定性头对头试验提供强有力依据，但无法替代之。中国自主研发药物的涌现为中国及全球患者扩展了可获得的治疗选择。未来研究应优先进行最有前景方案的前瞻性验证，纳入PD-L1以外的新兴生物标志物，并在真实世界人群中严格评估比较有效性。
研究特别指出，观察到的数值优势可能源于结构优化（如派安普利单抗的IgG1亚型、替雷利珠单抗的修饰Fc段、舒格利单抗的全人源IgG4设计），但也可能反映试验间差异。低异质性支持结果稳健性，但残余混杂无法完全排除。安全性方面的发现支持替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗和舒格利单抗作为一线选择的有利风险-获益特征。亚组分析为个体化治疗提供可操作指导，而双重免疫检查点抑制策略的结果变异突显生物标志物选择和联合伙伴兼容性的关键。中国自主研发药物的成功验证了机制驱动开发方法，并与NMPA 2021年指南的临床价值导向原则相呼应。
