综述：老年骨科手术围术期干预预防术后谵妄的贝叶斯网络Meta分析

《Journal of Orthopaedics》：Perioperative interventions in preventing postoperative delirium following orthopaedic surgery in the elderly: a Bayesian network meta-analysis

　　

术后谵妄（Postoperative delirium, POD）是一种发生于手术后的急性神经精神综合征，以注意障碍及更广泛的认知功能缺损为特征。本研究旨在汇总随机对照试验证据，探讨老年骨科手术患者围术期预防POD的策略。研究人员检索了PubMed、Embase、Web of Science及Cochrane Library建库至2026年3月的文献，纳入研究对象为年龄≥60岁、接受骨科手术并以经验证的量表评估POD发生率的随机对照试验（Randomised controlled trials, RCTs）。采用贝叶斯框架进行网络Meta分析，计算风险比（Risk ratios, RR）及均数差，估计结果以95%可信区间（Credible Interval, CrI）呈现。偏倚风险采用Cochrane工具评估，证据质量采用推荐分级的评价、制定与评估（Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation, GRADE）系统进行评价。最终纳入79项RCTs，共16012例患者。与安慰剂相比，右美托咪定（RR 0.49，95% CrI 0.39-0.61）降低POD发生率的一致性证据最为充分；氯胺酮（RR 0.39，95% CrI 0.23-0.64）、利凡斯的明（RR 0.33，95% CrI 0.16-0.65）、奥氮平（RR 0.35，95% CrI 0.17-0.71）及利多卡因（RR 0.41，95% CrI 0.21-0.77）虽显示出获益潜力，但现有证据存在异质性。镇痛与麻醉相关干预的证据较为有限。结论表明，右美托咪定为老年骨科术后降低POD发生率提供了最充分的证据支持，氯胺酮、利凡斯的明、奥氮平及利多卡因尚需进一步验证。仍需开展高质量、低偏倚的RCTs以明确特定镇痛或麻醉方案对POD发生的影响。转化潜力声明指出，本网络Meta分析结果凸显了右美托咪定在老年骨科患者POD预防中良好的转化前景，其可作为当前临床直接采纳的最可靠选择；氯胺酮、利凡斯的明、奥氮平及利多卡因虽具潜力，但需在常规应用前获得确证性试验结果支持。研究结果可为制定个体化麻醉方案提供依据，以减少POD及其相关发病率与医疗成本。

1. 1.
   Introduction
   术后谵妄（POD）是手术后常见且危害严重的不良事件，其发生率因患者人群与手术类型差异较大，择期非心脏手术中为14%，急诊与急症救治环境中可高达64%。POD虽呈一过性，但与术后主要并发症、长期认知功能加速下降及死亡率升高密切相关，同时显著延长住院时间、增加重症护理需求及后续机构照护比例，给患者与医疗体系带来沉重负担。POD预防已成为围术期管理的重要目标，现有研究涵盖右美托咪定、褪黑素等药物干预及精细化镇痛/麻醉方案等非药物策略。然而针对骨科老年患者——这类缺血再灌注损伤、疼痛、失血、糖尿病共病及功能障碍风险更高的人群，相关证据仍较有限。既往多数研究仅关注单一药物的直接两两比较，对镇痛与麻醉技术的探讨不足。已有网络Meta分析（Network meta-analysis, NMA）评估了多种POD预防策略，证实了右美托咪定等药物及多模式非药物干预、精细化麻醉方案的价值，但这些宽泛的综述常合并心脏、普外科、骨科等多专科及不同年龄组数据，导致针对特定人群的结论适用性下降，且文献检索截止时间较早，遗漏了最新的临床试验证据。因此，本研究采用贝叶斯NMA整合药物、镇痛及麻醉干预的直接与间接证据，严格限定研究对象为拟行骨科手术的老年患者。年龄限制具有重要生物学与方法学意义：年龄显著影响神经药理反应，排除年轻患者可避免混合年龄队列中治疗效应被稀释。本研究旨在估算干预措施的比较效应、概率排序，并采用适用于NMA的GRADE系统评价证据质量。
2. 2.
   Methods
   2.1. Information sources and search strategy
   本研究遵循PRISMA指南，检索数据库包括PubMed、Embase、Web of Science及Cochrane Library，检索时限为建库至2026年3月。检索词组合涵盖“（药物）与（镇痛）与（麻醉）”及其他相关干预术语，限定为人类全文英文研究以避免翻译偏倚，同时手动追溯相关参考文献。研究方案已在PROSPERO注册。

2.2. Eligibility criteria

纳入标准为：随机对照试验；研究对象为年龄≥60岁的骨科手术患者；干预措施为围术期药物、麻醉或镇痛技术，目标为预防POD；POD评估采用验证工具，如谵妄评定方法（Confusion Assessment Method, CAM）或谵妄评定量表-修订版98（Delirium Rating Scale-Revised-98, DRS-R-98）；不限制性别与种族。排除标准包括：非随机设计（观察性、回顾性、交叉设计）、非骨科手术研究、入组年龄下限低于60岁且无单独≥60岁亚组数据的研究、干预启动时间超出围术期（术前、术中或术后24小时内，术后第2天及之后启动的干预排除）、未报告POD发生率的研究。研究筛选由两名研究者独立完成，分歧通过讨论或第三位研究者仲裁解决。

2.3. Data extraction and outcomes

两名研究者独立提取数据，内容包括作者、发表年份、试验设计、样本量、干预措施、手术类型、对照、麻醉方式、谵妄评估工具、随访时间及各组POD发生率。主要结局为POD发生率，定义为住院期间或术后7天内首次CAM或DRS-R-98评估阳性。

2.4. Risk-of-bias assessment

采用Cochrane偏倚风险工具（RoB 2.0）由两名研究者独立评价，涵盖5个领域：随机化过程偏倚、偏离既定干预偏倚、结局数据缺失偏倚、结局测量偏倚及结果报告选择偏倚。每个领域及总体偏倚风险判定为“低风险”“有些担忧”或“高风险”，分歧通过共识或第三位资深研究者裁定解决。

2.5. Statistical analysis

每个结局的NMA需形成至少包含两项研究的连通网络，单研究结局采用标准两两Meta分析。采用贝叶斯框架进行NMA，模型为二项似然、logit连接的贝叶斯分层随机效应模型，治疗效应采用无信息先验，研究间方差采用标准均匀先验。通过马尔可夫链蒙特卡洛（Markov chain Monte Carlo, MCMC）模拟估计模型，运行4条并行链，每链25000次迭代，前5000次为预热，后20000次用于后验抽样。收敛性通过迹图可视化及潜在尺度缩减因子（Potential scale reduction factor, PSRF，Gelman-Rubin统计量）评估，PSRF<1.05视为收敛。干预按作用机制、临床相似性与药理学分类归组，同一干预的不同剂量或给药途径若临床判断效应可比则合并为同一节点，常用对照或标准治疗视为安慰剂以标准化网络。可传递性是NMA的基本假设，由两名研究者从概念层面评估，比较不同两两比较中患者人口学、骨科手术部位、谵妄评估方法及随访时间等潜在效应修饰因子的分布，若存在显著临床违反则间接证据无效。采用二项似然的标准贝叶斯一致性模型，结果以合并风险比（RR）及95%可信区间（Credible intervals, CrIs）呈现，模型拟合优度采用偏差信息准则（Deviance information criterion, DIC）评价，研究间异质性以随机效应标准差及I²统计量量化，一致性在三个层面评估：网络水平、环路水平（不一致因子）及比较水平（节点拆分法）。

2.6. Assessment of certainty of evidence

采用适用于NMA的GRADE框架评价证据质量，随机对照试验基线质量为“高”，依次在四个领域降级：研究局限性（RoB 2.0）、间接性/不可传递性、不一致性（节点拆分模型）及不精确性（最优信息量与RR临床决策阈值）。最终证据质量分为高、中、低、极低四级。发表偏倚与小样本效应采用比较校正漏斗图与Egger检验（p<0.05），遵循Cochrane手册建议，仅对包含至少10项研究的结局进行正式不对称检验。方法学异质性通过比较点估计相似性、置信区间重叠及统计学检验评估。所有分析采用R软件（版本4.4.1）完成。

1. 3.
   Results
   初检共获得3432篇文献，剔除无关主题与重复文献后，经标题/摘要及全文筛选，最终纳入79项RCTs，包含16012例患者。研究多为双臂设计，少数为三臂或四臂设计，手术部位以髋膝关节为主，其次为胸腰椎、股骨、骨盆、脊柱及肩部，POD评估最常用CAM，随访多至出院或术后3-7天，少数短于1-2天。可传递性评估显示网络中临床与方法学效应修饰因子分布足够相似，无显著临床违反，间接比较有效。
   总样本量16012例，涵盖31种药物、9种镇痛技术及2种麻醉技术。药物网络包含30种特定药物与安慰剂对照，随机效应模型拟合良好（DIC=239.54，I²=3%），残差偏差与数据点比值接近1，无显著拟合不足。右美托咪定为研究最多的药物（24项试验，2746例），丙泊酚次之（12项试验，1420例）。共12种药物较安慰剂显著降低POD风险，其中5种获高中等证据支持：右美托咪定（RR 0.49，95% CrI 0.39-0.61；中等质量）、氯胺酮（RR 0.39，95% CrI 0.23-0.64；高质量）、利凡斯的明（RR 0.33，95% CrI 0.16-0.65；中等质量）、奥氮平（RR 0.35，95% CrI 0.17-0.71；中等质量）、利多卡因（RR 0.41，95% CrI 0.21-0.77；中等质量）。其余有效药物如胰岛素、褪黑素等证据质量较低。镇痛技术网络显示，髂筋膜间隙阻滞（Fascia iliac compartment block, FICB）研究最多，患者自控静脉镇痛（Patient-controlled intravenous analgesia, PCIA）、腰骶丛阻滞（Lumbosacral plexus block, LPB）、FICB的点估计值提示可能降低POD风险，但较安慰剂镇痛药（Placebo medication for analgesia, PMA）均无统计学意义。全身麻醉与区域麻醉的两两Meta分析未发现显著差异（合并RR 0.94，95%CI 0.61-1.44）。
   偏倚风险评估显示，50项研究（63.29%）为低或可能低风险，29项（36.71%）为有些担忧（22项）或高风险（7项），主要源于选择性报告与试验注册不规范。具体领域中，61项试验（77.22%）随机序列生成与分配隐藏充分；70项（88.61%）偏离既定干预风险低，提示受试者与研究者盲法成功；所有试验均无结局数据缺失风险；69项（87.34%）结局测量风险低；56项（70.89%）结果报告选择无偏倚。
   敏感性分析中，排除空白对照或标准治疗比较后，褪黑素的显著保护作用消失，碳水化合物因证据完全依赖被排除的比较而被移除。排除仅1项试验评价的干预及样本量<100的试验后，利凡斯的明、胰岛素、氯胺酮、利多卡因、帕瑞昔布、右美托咪定及褪黑素的疗效持续得到验证。排除高偏倚风险研究后，地塞米松的保护效应不再显著，高渗盐水因证据完全来自高风险试验被排除。Gelman-Rubin收敛检验显示所有参数收敛，迹图稳定。比较校正漏斗图显示多数效应位于漏斗三角内且分布基本对称，Egger检验未发现小样本效应，提示发表偏倚风险整体较低。节点拆分模型显示直接与间接证据无显著不一致，一致性假设成立。
2. 4.
   Discussion
   本研究通过纳入79项RCTs、16012例老年骨科手术患者的贝叶斯NMA，识别出12种较安慰剂/标准治疗降低POD发生率的药物，其中仅5种获高中等证据支持（右美托咪定、氯胺酮、利凡斯的明、奥氮平、利多卡因），体现了其相对临床可靠性。镇痛干预的点估计虽多提示获益，但均未达统计学可信阈值。全身麻醉与区域麻醉的选择对POD风险无显著影响。
   POD是一种急性、波动性的意识与认知障碍，病理生理呈多因素性：手术诱导的神经炎症、小胶质细胞与星形胶质细胞活化、内皮功能障碍及外周免疫激活致促炎细胞因子释放是其关键驱动因素；神经递质失衡（尤其是胆碱能缺乏、多巴胺能相对亢进及5-羟色胺、去甲肾上腺素信号改变）进一步加重注意与认知缺陷；睡眠-觉醒周期紊乱通过干扰昼夜节律调节与神经递质加剧POD风险；代谢内分泌失调、血脑屏障受损、脑氧合不足及药物不良反应亦参与其中。
   欧洲麻醉与重症监护学会2024年指南及既往研究提示，右美托咪定等药物可降低POD发生率并缩短重症监护住院时间。右美托咪定为高选择性α₂-肾上腺素受体激动剂，兼具镇静与抗焦虑作用，其POD预防效应可能通过改善低氧血症、镇痛、提升睡眠质量及调控炎症实现，在心脏、非心脏及神经外科手术中均有疗效报道，本研究进一步强化了其在老年骨科人群中的证据。本研究发现围术期氯胺酮可降低老年骨科患者POD发生率，与最新Meta分析证据一致，差异可能源于既往试验在氯胺酮方案、给药时机及基线风险分层上的异质性。利凡斯的明与奥氮平的预防证据既往存在矛盾，前者通过增加乙酰胆碱可用性增强胆碱能传递，后者通过受体阻断调节多巴胺能与5-羟色胺能失衡，本研究观察到两者的获益信号，提示需开展更大规模、设计严谨并按风险分层的研究。利多卡因在本研究中显示出显著POD保护作用，与2026年一项NMA结果存在差异，可能归因于本研究的老年骨科队列具有高炎症负荷与高风险特征，与广泛外科人群的异质性有关，其确切关系、最佳剂量与时机仍需高精度研究阐明。
   疼痛与POD密切相关，充分镇痛理论上可通过缓解疼痛降低POD风险。Cochrane综述显示非药物干预的POD合并发生率（10.5%）低于标准治疗（18.4%），既往试验报道区域神经阻滞可降低无认知损害患者的POD风险，但本研究未重复该效应，可能因阻滞类型未按解剖部位与技术细分，且多数试验已采用优化的围术期镇痛镇静方案，削弱了区域阻滞的额外获益。现有Meta分析同样未发现全身麻醉较区域麻醉降低POD发生率，本研究结果与此一致并丰富了证据基础。
   本研究优势在于首次全面采用贝叶斯NMA探讨老年骨科患者POD预防的药物、镇痛及麻醉干预，整合直接与间接证据，采用GRADE框架评价质量并对偏倚风险进行恰当降级，且未对样本量、干预类型、谵妄评估工具及随访时长设限，最大化了外推性。局限性包括：部分干预无法直接纳入同一证据网络，无法实现非药物与药物干预的交叉比较；利凡斯的明、胰岛素、奥氮平等特定药物的证据与样本量有限，降低了证据质量；检索限定英文虽不影响结论但可能遗漏非英文试验；发表偏倚与小样本效应仅能在≥10项研究的结局中正式评估，限制了小证据基础干预的报告偏倚判定。未来仍需开展多中心、设计严谨、方案标准化、结局定义清晰且统计效能充足的RCTs以验证本研究结果并确定最可能获益的患者人群。
3. 5.
   Conclusions
   在老年骨科手术患者中，右美托咪定降低POD风险的证据最为一致，氯胺酮、利凡斯的明、奥氮平及利多卡因虽具潜力但现有证据存在异质性。未发现更优的镇痛技术，全身麻醉与区域麻醉间无差异。亟需开展低偏倚的高质量RCTs在不同骨科手术中验证上述发现，并识别最可能获益的患者群体。