综述：乳酸在骨骼稳态与疾病中的新兴作用：综合机制与转化机遇

《Journal of Orthopaedics》：The emerging role of lactate in skeletal homeostasis and disorders: Integrated mechanisms and translational opportunities

　　

乳酸已从代谢副产物演变为骨骼稳态和疾病的核心调节因子，整合代谢流与表观遗传重编程。在骨骼系统内，它通过调节骨髓间充质干细胞、成骨细胞、破骨细胞、软骨细胞和椎间盘细胞的生理活动，调控成骨、破骨、软骨形成和基质合成过程，从而维持骨骼稳态。失调的乳酸信号被认为在退行性、炎症性和肿瘤性骨骼疾病中起着关键的病理机制作用。已有研究表明，致病性乳酸流驱动疾病特异性机制，包括：在骨质疏松症（OP）中，它破坏成骨细胞-破骨细胞偶联；在骨关节炎（OA）中，它放大软骨细胞炎症和基质降解；在类风湿关节炎（RA）中，过量乳酸增强成纤维细胞侵袭性；在椎间盘退变（IVDD）中，乳酸积累诱导酸中毒和细胞死亡；在恶性肿瘤中，乳酸同时滋养破骨细胞并抑制抗肿瘤免疫。目前，新兴的临床前证据表明，针对乳酸代谢、转运、受体信号和乳酸化修饰（lactylation）的治疗策略显示出前景。然而，细胞类型特异性效应、代谢补偿和系统性脱靶风险等挑战仍然存在。本文的转化潜力：本综述全面审视了乳酸在骨骼稳态中的调控作用和机制，并评估了基于乳酸的干预措施对骨骼疾病的治疗潜力。基于乳酸的干预措施的进步取决于骨特异性递送系统和基于代谢-表观遗传谱的个体化方法的发展，为治疗骨骼疾病提供了有前景的新途径。

在引言部分，研究人员指出乳酸曾是传统上被视为无氧代谢的终产物，但现已明确其作为关键能量底物和糖异生前体的作用，通过单羧酸转运蛋白（MCTs）在各组织间穿梭。乳酸通过其特异性受体G蛋白偶联受体81（GPR81）发挥信号分子功能，调节细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平。近期发现乳酸作为赖氨酸乳酸化修饰的来源，通过“Writer”（如p300/cAMP-response element binding protein (CREB)-binding protein (CBP)）、“Eraser”（如组蛋白去乙酰化酶1-3 (HDAC1-3)和沉默信息调节因子1-3 (SIRT1-3)）和“Reader”等酶类动态调控基因表达。骨骼系统由骨髓间充质干细胞（BMSCs）、成骨细胞（OBs）、破骨细胞（OCs）、软骨细胞和椎间盘细胞构成，乳酸信号通过调节这些细胞的活动维持骨骼稳态，并与骨质疏松症（OP）、骨关节炎（OA）、类风湿关节炎（RA）、椎间盘退变（IVDD）和骨恶性肿瘤密切相关。

在乳酸在骨骼细胞微环境中的生物合成与多功能作用部分，研究人员分别阐述了乳酸对BMSCs、OBs、OCs、软骨细胞和椎间盘细胞的调控。在BMSCs中，机械负荷和化学信号通过增强乳酸脱氢酶（LDH）活性促进乳酸产生；乳酸通过激活嗅觉受体1440（Olfr1440）和下游Ca²⁺信号促进成骨分化，而慢性缺氧诱导的组蛋白H3赖氨酸18乳酸化（H3K18la）在过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）启动子处富集，驱动成脂分化。在OBs中，机械拉伸通过Akt/mTOR/70kDa核糖体蛋白S6激酶（p70S6K）通路增强糖酵解，Wnt/β-catenin信号通过上调丙酮酸脱氢酶激酶同工酶1（PDK1）将丙酮酸转向乳酸生成；乳酸通过MCT1内流降低缺氧诱导因子1α（HIF-1α）活性，并激活GPR81，触发磷脂酶C（PLC）/蛋白激酶C（PKC）/Akt和Janus激酶2（JAK2）/信号转导和转录激活因子3（STAT3）级联，增强成骨标记物表达；表观遗传上，乳酸化（如H3K18la）直接修饰成骨相关基因位点，并可直接乳酸化STAT1和锌指结构转录因子（OSX）以促进成骨。在OCs中，缺氧和核因子κB受体活化因子配体（RANKL）信号通过HIF-1α和6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-双磷酸酶3（PFKFB3）上调糖酵解酶（如LDHA、丙酮酸激酶M2 (PKM2)）以驱动分化；乳酸穿梭由MCT亚型转换介导，成熟OC以MCT2为主；乳酸通过H3K18la招募HDAC1抑制活化T细胞核因子胞质1（NFATc1）转录，形成反馈调节。在软骨细胞中，炎症因子（如白细胞介素6 (IL-6)、肿瘤坏死因子α (TNF-α)）通过核因子κB（NF-κB）通路诱导有氧糖酵解和乳酸过量产生，后者稳定HIF-1α并放大炎症；适量乳酸通过H3K18la促进软骨基质基因表达，而高浓度乳酸导致酸中毒和基质降解。在椎间盘细胞中，髓核细胞（NPCs）在缺氧下通过MCT4输出乳酸，被纤维环细胞（AFCs）和软骨终板细胞（CECs）通过MCT1摄取并进入三羧酸（TCA）循环；机械负荷刺激糖酵解；乳酸浓度依赖性影响细胞存活和基质合成，低浓度（2mM）促进增殖，高浓度（6mM）诱导自噬和凋亡；乳酸化在CECs中上调H3K18la促进蛋白合成。

在乳酸作为骨骼疾病治疗靶点部分，研究人员分别讨论了OP、OA、RA、IVDD和骨恶性肿瘤中的乳酸机制和治疗策略。在OP中，血清乳酸降低，运动或外源性乳酸通过GPR81促进骨形成并抑制骨吸收；MCT抑制剂AZD3965通过阻断乳酸输出抑制OC分化；内皮细胞来源的乳酸通过H3K18la促进成骨基因表达；乳酸化相关基因（如AKR1A1）参与免疫代谢失调。在OA中，乳酸过量由炎症驱动，LDHA抑制（如FX11、oxamate）可减弱OA进展；糖皮质激素地塞米松通过降低组蛋白H3赖氨酸4三甲基化（H3K4me3）下调MCT4，导致软骨细胞内乳酸积累和损伤；GPR81激活通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt/NADPH氧化酶4（NOX4）通路诱导活性氧（ROS）和分解代谢因子；乳酸化（包括H4K12la和H3K18la）驱动炎症和纤维化基因表达，而p300抑制剂A485可逆转病理效应。在RA中，乳酸与疾病活动度相关，靶向糖酵解酶（如GLUT1、HK2、PKM2、PFKFB3）或MCT4可减轻炎症；SLC5A12在CD4⁺T细胞中作为乳酸转运体，促进IL-17产生；乳酸化（如H3K9la、H3K18la）在滑膜成纤维细胞（FLS）中促进炎症和侵袭，SIRT3去乳酸化起保护作用；天然化合物如天麻素（GAS）通过抑制H3K9la改善关节炎。在IVDD中，乳酸积累通过NLRP3炎性小体诱导焦亡和衰老；靶向乳酸清除的纳米酶（如LOX-MnO₂）或抑制LDHA可恢复基质稳态；乳酸化（如H3K18la）促进铁死亡相关基因（如酰基辅酶A合成酶长链家族成员4 (ACSL4)）表达，而特异性小分子ZL-01抑制超氧化物歧化酶1（SOD1）乳酸化以保护NPCs。在骨恶性肿瘤中，Warburg效应下高乳酸产量与预后不良相关；LDHA通过多重调控（如KDM6B、NAT10、miR-323a-3p、circRNAs）促进肿瘤进展；MCT1/4介导肿瘤-破骨细胞代谢偶联；GPR81通过β-arrestin2招募蛋白磷酸酶2A（PP2A）去磷酸化STAT1/2，抑制抗肿瘤免疫；乳酸化（如H3K9la）激活巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）表达，建立免疫抑制微环境；p53乳酸化促进转移。

在局限性与未来展望部分，研究人员指出乳酸功能的浓度依赖性、细胞类型依赖性和微环境依赖性导致现有争议，未来需发展三维共培养系统、高时空分辨率技术和单细胞组学以解析体内代谢动力学。治疗干预需考虑细胞特异性、代谢补偿和脱靶风险，骨特异性递送系统（如纳米颗粒）和个性化代谢-表观遗传谱指导的策略是关键方向。结论部分重申乳酸从代谢副产物转变为骨骼系统核心调节因子，在生理条件下促进稳态，病理积累驱动疾病，未来需系统整合的方法以推动临床转化。