马兰戈尼流动（Marangoni flows）在药品小瓶起雾现象中的作用

《Journal of Pharmaceutical Sciences》：The role of Marangoni flows in the fogging of pharmaceutical vials

　　

Maria Clara Novaes-Silva|David Quéré|Mostafa Nakach|Jean-René Authelin

法国巴黎高等师范学院（ESPCI-Paris）下属的法国国家科学研究中心（CNRS）UMR 7636项目，研究领域为“异质介质的物理与力学”。

摘要

在冻干过程中，药瓶内部出现雾气会损害产品外观，导致药瓶被拒收并造成重大经济损失。尽管人们用马兰戈尼效应（Marangoni effect）来解释这一现象，但直接实验证据仍然有限。在这项研究中，我们设计了一个模型实验来探究导致雾气形成的机制，具体分析了是热马兰戈尼效应还是溶质马兰戈尼效应占主导地位。我们没有进行完整的冻干循环，而是关注了初始的液膜沉积过程，即水在瓶内表面凝结的过程。通过系统地改变溶液温度、表面活性剂成分以及玻璃表面的亲水性，我们确定了控制液膜形成的关键参数。研究结果表明，由表面活性剂引起的表面张力梯度所驱动的溶质马兰戈尼流动是液膜上升和雾气形成的主要原因，这也解释了为什么通过使用疏水性玻璃瓶可以抑制雾气的产生。这些结果为雾气的形成机制提供了更清晰的理解，并提出了在制药生产中减轻其发生的实际策略。

引言

冻干是一种在低温下去除溶液中水分的脱水过程。在制药领域，这种处理方式可将液态药物转化为更稳定、保质期更长的干燥产品。¹冻干后产品的性状是评估其质量的重要标准（尽管这种评估方法存在一定的主观性）。理想情况下，冻干后的固体产品应具有与液态产品相同的质地和颜色。然而，由于产品配方中的各种复杂因素或冻干过程控制不力，这一目标并不总能实现。²

一种常见的不良现象是容器内部出现“雾气”，即产品残留物在瓶内壁形成。^{1, 2, 3, 4, 5, 6}这种残留物通常会达到几厘米的高度，尽管外观上不太美观，但会干扰产品的目视检查，甚至可能导致产品被拒收。³在极端情况下，残留物可能会蔓延到瓶口，从而影响容器的密封性（Container Closure Integrity, CCI），引发污染问题。⁴总体而言，这种不良现象会给制药行业带来经济损失⁶，因此了解其形成机制对于减少其发生至关重要。

本研究的目的是探究雾气形成的根本机制。我们没有进行实际的冻干实验，而是设计了一个简化实验来验证马兰戈尼热流或溶质流的存在^{7, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16}，并确定其中哪种流占主导地位。溶质马兰戈尼流是由流体界面处的溶质浓度差异引起的^{14, 15, 16}，而热马兰戈尼流则是由温度梯度直接改变表面张力所致^{11, 12}。此外，我们还研究了在灌装过程中或冻干初期冷却阶段水蒸气在瓶内表面凝结的作用。为此，我们通过调整溶液温度、改变溶液成分以及改变玻璃表面的亲水性来观察凝结现象。由于研究表明马兰戈尼驱动的液膜沉积发生在冻结之前^{9, 21}，且这是本研究的重点，因此省略了冻结步骤（因为冻结过程只会使已沉积的液膜固定不动）。

实验中，我们将玻璃片部分浸入室温下的热溶液中，观察这种状态是否会导致液体沿玻璃片上升——从而可能产生雾气。具体来说，我们改变了溶液的性质（是否含有表面活性剂、浓度是否低于或高于临界胶束浓度（CMC）、以及是否对玻璃进行了处理），并观察了这些变化对实验结果的影响。如果使用亲水性玻璃瓶装入高于室温的液体，瓶壁会比腔室内的潮湿空气更冷，从而促进水在瓶壁表面形成一层薄液膜。这层液膜在瓶壁和液体之间形成连续的界面。由于产品中含有表面活性剂，因此液膜与液体主体之间会出现浓度差异。同时，较冷的玻璃会在界面处产生温度梯度。虽然溶质效应和热效应都会导致马兰戈尼流动，进而使液体上升并在瓶壁上沉积，但它们的形成机制不同，因此需要针对不同的参数进行优化。溶质效应可能需要调整产品配方，而热效应主要受工艺条件的影响。不过，这两种流动都有一个共同的前提：必须存在凝结的液膜。因此，明确哪种效应占主导地位以及理解凝结过程的作用对于制定有效的防雾措施至关重要。

节选内容

流体

实验中使用了六种不同的流体：纯水、三种聚山梨酯80（PS80，Sigma Aldrich）溶液（浓度低于临界胶束浓度（0.2xCMC）、达到临界胶束浓度（CMC）以及高于临界胶束浓度（10xCMC）的溶液；还有十二烷基硫酸钠（SDS，Sigma Aldrich）和十四烷基三甲基溴化铵（TTAB，Sigma Aldrich）的溶液（浓度均为CMC）。使用悬滴法测量了不同温度T下的表面张力γ，结果如图1所示。所有表面活性剂溶液的表面张力

初步实验

图2A中的特写显示了在60°C下加热的PS80溶液中的亲水性玻璃片上的典型现象：接触后五秒内，液膜沿瓶壁上升，形成平均高度约为1厘米的波纹状结构——这一现象与冻干过程中的观察结果相似。

已知液体能够在液面（高度约为3毫米）上方上升，这通常是由马兰戈尼效应引起的。

聚焦于凝结液膜

在短时间内（例如几秒内，如图4所示），凝结液膜的厚度很薄，但如果瓶壁温度保持较低，液膜会逐渐变厚。为了独立于溶质马兰戈尼流动的影响来监测液膜的增厚过程，我们使用了图2中的实验装置，但仅使用60°C或80°C的纯水浴。水在蒸发后会在瓶壁上重新凝结

结论

本文研究了药瓶中出现的雾气现象，这一现象在制药行业中会造成重大损失。人们有时将其归因于马兰戈尼效应（已知该效应能使液体沿垂直固体表面移动），我们的研究旨在为这一假设提供更坚实的理论依据。

通过设计模型实验，我们证明了当干净的冷玻璃接触含有表面活性剂的热水浴时，确实会出现液膜

利益冲突声明

作者声明以下可能构成利益冲突的财务利益或个人关系：

Mostafa Nakach和Jean René Authelin在研究工作期间是赛诺菲（Sanofi）的员工，他们可能持有该公司的股份和/或股票期权。所有研究工作均由赛诺菲资助。