《Cancer Innovation》：Treatment Advances in Gynecologic Cancers: Insights From Recent Clinical Trials
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妇科肿瘤仍然是女性重大全球健康负担。其管理模式已演进为由妇科肿瘤专科医师主导的多模式（multimodal）治疗范式。尽管这些方法已改善结局，但关键局限仍然存在，包括术中决策困难，以及药物治疗过程中疗效欠佳、耐药频发和毒性显著等问题。近期高质量临床试验有助于对
妇科肿瘤仍然是女性重大全球健康负担。其管理模式已演进为由妇科肿瘤专科医师主导的多模式（multimodal）治疗范式。尽管这些方法已改善结局，但关键局限仍然存在，包括术中决策困难，以及药物治疗过程中疗效欠佳、耐药频发和毒性显著等问题。近期高质量临床试验有助于对这些领域进行优化。在早期宫颈癌中，前哨淋巴结（SLN）活检已成为系统性淋巴结清扫术的安全且有效替代方案，在维持肿瘤学结局的同时降低了发病负担。在晚期卵巢癌中，对于在经验丰富中心接受治疗且身体状况适宜的患者，初始肿瘤细胞减灭术（PDS）已被确立为优于新辅助化疗（NACT）后行间期肿瘤细胞减灭术（IDS）。与此同时，免疫治疗通过策略性联合显示出应用前景，包括双重检查点抑制以及纳入化疗和抗血管生成药物的三联方案。针对叶酸受体α（FRα）和组织因子（TF）的抗体偶联药物（ADC）在生物标志物筛选人群中显示出持久缓解。通过对这些进展进行批判性综合，本综述旨在界定新兴治疗的临床实用价值，指出知识空白，并为临床医师和研究人员提供循证决策依据。
1 Background
妇科肿瘤主要包括宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌，构成女性沉重的全球疾病负担。宫颈癌在全球女性恶性肿瘤中占比较高，在多数发展中国家仍是妇科肿瘤相关死亡的首要原因。上皮性卵巢癌作为卵巢恶性肿瘤最常见亚型，因诊断时多为晚期、易出现耐药且复发几乎不可避免，成为致死性最高的妇科肿瘤之一，其5年生存率仍低于50%。子宫内膜癌总体预后相对较好，但其发病率在发达地区持续上升，与肥胖、激素失衡及生活方式变化密切相关。传统治疗长期依赖由妇科肿瘤专科主导的多学科、多模式管理，整合手术、化疗与放疗。手术仍为核心：早期宫颈癌通常采用根治性子宫切除术，卵巢癌则以实现完全或最佳肿瘤细胞减灭为目标。对于晚期疾病，含铂方案和紫杉类药物仍是系统治疗基础；当初始手术不可行或难以达到完全减瘤时，可考虑新辅助铂类-紫杉类化疗。放疗在宫颈癌局部控制中同样重要，特别是外照射放疗联合近距离治疗。尽管如此，手术时机、技术选择及切除范围仍存争议，化疗和放疗也面临高复发率、不可避免的耐药及显著毒性。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂和抗血管生成治疗虽部分弥补不足，但仍受限于生物标志物异质性、继发耐药及患者筛选不完善。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）和抗体偶联药物（ADC）在妇科肿瘤领域积累了更坚实的临床试验证据。本文据此围绕手术与内科治疗两大维度，概括最新进展、临床意义及尚待解决的关键问题。
2 Refinement of Surgical Procedures
手术切除仍是多数妇科肿瘤治疗的基石。近年来，手术优化的核心并非单纯扩大或缩小手术范围，而是在肿瘤生物学、治疗时序和质量控制框架下实现更精准的外科决策。对于早期宫颈癌和子宫内膜癌，研究关注点在于能否在不损害肿瘤学安全性的前提下减少切除范围；对于卵巢癌，关键争议则集中于肿瘤细胞减灭术的最佳实施时机。近期试验为这两个问题提供了重要证据支持。
2.1 Preserving Tumor-Draining Lymph Nodes in Cervical Cancer
在宫颈癌手术分期中，系统性盆腔淋巴结清扫长期被视为标准方案，但这一策略存在明显矛盾：早期患者中真正存在淋巴结转移者仅占少数，而绝大多数患者却需承受长期淋巴水肿、淋巴囊肿等并发症负担。随着手术理念由最大根治性转向“精准保留”，前哨淋巴结（SLN）活检逐渐成为重要替代路径。PHENIX试验纳入FIGO 2009分期IA1期伴脉管间隙浸润至IIA1期、肿瘤直径≤3 cm患者，其关键设计在于术中随机化，仅将冰冻病理示前哨淋巴结阴性的低风险患者纳入比较。中位随访62.8个月后，单纯SLN活检组3年无病生存率为96.9%，系统清扫组为94.6%，达到非劣效终点。同时，SLN活检显著降低下肢淋巴水肿和淋巴囊肿发生率。该研究还对微创手术争议提供了新视角：腹腔镜亚组中，单纯SLN活检患者结局优异，而腹腔镜系统清扫结局相对较差，提示既往微创手术不良结果可能部分与气腹环境下广泛解剖导致的肿瘤播散风险相关，而非腹腔镜技术本身。总体而言，PHENIX推动宫颈癌手术从解剖学根治转向低发病率、高精准度的策略，强调在严格适应证、高质量示踪及规范病理超分期（ultrastaging）条件下，淋巴引流保留可在保证肿瘤学安全性的同时改善整体获益。至于SLN阳性患者的最优处理，文中指出仍有待后续研究阐明。
2.2 Time of Debulking Surgery in Ovarian Cancer
新诊断晚期卵巢癌的最佳初始治疗路径长期存在争议。传统标准为初始肿瘤细胞减灭术（PDS）后联合系统化疗，而新辅助化疗（NACT）后间期肿瘤细胞减灭术（IDS）近年来被广泛用于预计难以实现最佳减瘤或身体条件不适合激进初次手术的患者。既往Ⅲ期随机研究表明，NACT-IDS可提高手术完全切除率并降低围手术期发病率，但并未明确带来生存优势，甚至可能在疾病负荷较低患者中缩短无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）。TRUST试验在严格手术质量控制背景下重新审视这一问题。研究纳入FIGO IIIB-IVB期、体能状态良好的上皮性卵巢癌患者，并要求参研中心通过严格的现场手术质量审查，具备充分基础设施、较高手术熟练度和足够病例量。初步结果显示，在高度筛选人群中，PDS组中位PFS为22.2个月，优于NACT-IDS组的19.7个月；中位OS亦呈数值优势。值得注意的是，尽管IDS组R0切除率高于PDS组，但这一外科结局优势并未转化为更优长期生存。文章据此指出，术前化疗可能改变肿瘤生物学行为、富集耐药克隆，或增加微小残留病灶识别与清除难度。TRUST的重要意义在于表明，即便通过NACT改善可切除性和提高手术完全切除率，也不足以根本改变疾病生物学进程。未来应在分子分型基础上实施更精准的患者分层，并推动手术、化疗与靶向治疗、免疫治疗整合；同时，还应加强对疾病发生、转移和耐药机制的基础研究。文章也强调，TRUST结果能否推广至非高容量专家中心仍需谨慎评估，因为其获益建立在高度集中化和高质量外科体系之上。
2.3 New Perspectives for Traditional Surgeries
PHENIX与TRUST虽然聚焦不同肿瘤类型，却共同体现了传统外科肿瘤学的重构逻辑：手术效果并不单由操作强度决定，而取决于肿瘤生物学特征、治疗时序以及严格质量控制。PHENIX支持早期宫颈癌在严格筛选条件下实施手术降阶，TRUST则强化了晚期卵巢癌适宜患者接受高质量 upfront 减瘤的重要性。未来妇科肿瘤外科的发展方向并非“做得更多”，而是“做得更对”，即以循证证据为依据，追求兼顾疗效与患者结局的选择性、靶向性手术策略。
3 Advances in Medical Treatment
随着精准医学发展，妇科肿瘤内科治疗的突出进展主要体现在免疫治疗与ADC两个方向。前者强调合理联合和生物标志物驱动的个体化策略，后者则通过抗体介导的定向递送提高细胞毒药物的肿瘤选择性，减少正常组织暴露。
3.1 Advanced Immunotherapy
免疫治疗的理论基础在于恢复或增强内源性抗肿瘤免疫，即使在免疫抑制性肿瘤微环境中亦可能实现持续肿瘤控制。程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡配体-1（PD-L1）及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制构成当前核心路径，但不同肿瘤类型和分子背景下的疗效差异明显，因此最佳联合方式、患者筛选标志物及耐药机制仍是关键研究重点。
3.1.1 ICI in Cervical Cancer
在局部晚期宫颈癌中，ICI与同步放化疗的联合取得突破。KEYNOTE-A18显示，帕博利珠单抗联合标准同步放化疗并维持治疗可显著改善PFS和OS，标志着高危局部晚期宫颈癌一线治疗标准的更新。相比之下，CALLA研究中度伐利尤单抗联合放化疗未显著改善PFS，提示不同方案设计及潜在患者选择对疗效具有重要影响。在持续性、复发性或转移性宫颈癌中，多项Ⅲ期试验已证实免疫联合方案的临床价值。KEYNOTE-826证实帕博利珠单抗联合含铂化疗±贝伐珠单抗改善预后；BEATcc显示阿替利珠单抗加入贝伐珠单抗联合含铂化疗可延长PFS和OS；COMPASSION-16进一步表明，靶向PD-1/CTLA-4的双特异性抗体卡度尼利单抗联合含铂化疗±贝伐珠单抗可带来显著生存获益。总体来看，PD-1单靶点阻断和PD-1/CTLA-4双重阻断均已成为该场景一线治疗的重要骨架。
3.1.2 ICI in Endometrial Cancer
子宫内膜癌中错配修复缺陷型（dMMR）或微卫星高度不稳定型（MSI-H）比例较高，因此对免疫检查点阻断尤为敏感。NRG-GY018/KEYNOTE-868与RUBY等Ⅲ期研究一致表明，在dMMR亚组中，将免疫治疗加入一线卡铂/紫杉醇可带来显著获益。临床上更具挑战的是更常见的错配修复完整型（pMMR）人群及复发患者。由于pMMR肿瘤新抗原负荷较低，单药ICI疗效不足，因此研究重点转向增强免疫原性的联合策略。DUO-E显示，在卡铂/紫杉醇联合度伐利尤单抗基础上，维持期加入奥拉帕利可为pMMR人群带来PFS获益，支持PARP抑制通过影响DNA损伤应答增强免疫控制的理论。在既往治疗失败的晚期/复发性子宫内膜癌中，Study 309/KEYNOTE-775证实仑伐替尼联合帕博利珠单抗较化疗改善pMMR队列及总体人群的PFS和OS。文章据此强调，通过联合调控DNA损伤应答或血管内皮生长因子（VEGF）通路，可在PD-1单药效果不足时提升免疫治疗效果。
3.1.3 ICI in Ovarian Cancer
卵巢癌长期被视为“免疫冷”肿瘤，单药ICI治疗效果有限，尤其在铂耐药卵巢癌中，既往多项研究结果并不理想。近年来的转折点在于联合策略。KEYNOTE-B96显示，帕博利珠单抗联合每周紫杉醇±贝伐珠单抗可改善铂耐药卵巢癌患者OS，确立三联方案在困难人群中的新基准。BRIGHT试验第2队列进一步利用CD8
+肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）计数作为生物标志物，在BRCA1/2野生型且CD8
+ TIL较高患者中，替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗和白蛋白结合型紫杉醇取得较优ORR、PFS和OS。文章指出，贝伐珠单抗可通过血管正常化促进T细胞迁移，紫杉类药物则有助于增强抗原呈递和促炎微环境形成，从而协同放大ICI介导的T细胞抗肿瘤效应。对于卵巢透明细胞癌（OCCC）这一罕见亚型，INOVA研究中信迪利单抗联合贝伐珠单抗也表现出一定活性，提示特定病理亚型可能对免疫治疗更敏感。总体而言，卵巢癌免疫治疗的未来依赖于联合优化、标志物筛选和更精细的患者分层。
3.1.4 Precision Checkpoint Blockade
本文认为，精准检查点阻断是妇科肿瘤免疫治疗的共同发展主线。宫颈癌已将PD-1/PD-L1阻断推进至一线联合治疗；子宫内膜癌中dMMR状态是决定疗效的关键分子标志，而pMMR患者通常需要PARP抑制剂等联合增强方案；卵巢癌则需借助血管调节和微环境重塑来克服免疫抑制状态。未来免疫治疗成败将主要取决于严格患者筛选与精准多药整合。
3.2 Advances in ADCs
ADC通过单克隆抗体将高效细胞毒载荷定向递送至表达特定表面抗原的肿瘤细胞，是妇科肿瘤系统治疗由非选择性化疗迈向生物标志物驱动精准治疗的重要体现。抗体工程、连接子稳定性与载荷化学的改进，推动了第二代和第三代ADC的发展。
3.2.1 ADCs in Ovarian Cancer
卵巢癌是ADC研究最为深入的妇科肿瘤。叶酸受体α（FRα）是目前验证最充分的靶点。Mirvetuximab soravtansine作为靶向FRα并携带DM4载荷的ADC，在MIRASOLⅢ期研究中针对FRα高表达铂耐药卵巢癌，较化疗显著改善PFS、OS和客观缓解率（ORR），并表现出更佳耐受性。该研究是卵巢癌领域首个显示OS获益的Ⅲ期ADC试验，确立了FRα作为治疗靶点的临床价值，也证明了基于生物标志物选择ADC治疗的开发模式可行。除FRα外，NaPi2b、TROP2、CDH6、HER2和间皮素等靶点亦处于早期开发阶段，但抗原表达异质性、脱靶毒性及获得性耐药仍是重要限制因素。
3.2.2 ADCs in Cervical Cancer
宫颈癌ADC开发主要聚焦复发或转移性疾病。组织因子（TF）在多数宫颈癌中过表达，并与侵袭性生物学行为相关。Tisotumab vedotin作为靶向TF、携带单甲基澳瑞他汀E（MMAE）的ADC，在innovaTV 301Ⅲ期研究中较研究者选择化疗显著改善OS、PFS及ORR，确立了其在经治复发/转移性宫颈癌中的治疗地位。尽管该药与眼部并发症等特异性毒性相关，但通过预防措施和多学科管理通常可控。除此之外，Nectin-4、HER2和TROP2等靶点也在探索中，其中Bulumtatug fuvedotin在早期研究中显示出一定抗肿瘤活性。
3.2.3 ADCs in Endometrial Cancer
子宫内膜癌的ADC研究主要围绕HER2和TROP2展开。HER2在子宫浆液性癌中更常见，后者为侵袭性较强的病理亚型。Trastuzumab deruxtecan作为靶向HER2、携带拓扑异构酶Ⅰ抑制剂载荷的ADC，在多肿瘤研究中对子宫内膜癌显示出积极信号，甚至对HER2低表达或异质性表达肿瘤亦可能有效。其他HER2靶向ADC如trastuzumab duocarmazine和trastuzumab emtansine也曾被纳入相关试验。TROP2方向上，sacituzumab govitecan在既往多线治疗失败患者中显示约22%的ORR，提示TROP2是这一难治人群中可行的治疗靶点。
3.2.4 Targeted Delivery of Nonselective Cytotoxic Drugs
本文将ADC概括为“对非选择性细胞毒药物的靶向递送”。其核心优势在于依赖合理抗原选择、生物标志物指导的患者分层及优化治疗时序，实现从传统化疗向精准治疗的跃迁。当前，mirvetuximab soravtansine与tisotumab vedotin已分别在卵巢癌和宫颈癌中建立了具有临床改变意义的证据，而更多新型ADC仍处于早期开发。未来研究重点将包括扩展已验证靶点、优化预测标志物、推进与免疫治疗或靶向治疗联合，以及阐明耐药机制以维持长期获益。
4 Conclusion
总体而言，近期临床试验正在重塑妇科肿瘤治疗格局，推动其由传统多模式治疗向更加精准、循证的管理模式转变。手术方面，PHENIX支持特定早期宫颈癌患者实施淋巴结处理降阶，TRUST则强化了适宜晚期卵巢癌患者在专家中心接受PDS的依据。系统治疗方面，免疫治疗通过合理联合和生物标志物引导取得显著进展，ADC则在特定靶点阳性人群中展现出实质性疗效。与此同时，生物标志物筛选优化、重叠毒性管理及耐药机制应对仍是未来发展的关键难题。高质量随机对照试验和大规模真实世界验证，将是进一步改善生存并重塑妇科肿瘤治疗标准的核心路径。
