赖氨酸乙酰转移酶8介导的组蛋白乙酰化过程受GBA1调控，这一过程与溶酶体功能及α-突触核蛋白（α-Synuclein）相关的病理变化密切相关

《Cell Death & Disease》：Lysine acetyltransferase 8-mediated histone acetylation, regulated by GBA1, is associated with lysosomal function related to α-Synuclein pathology

　　

摘要

溶酶体缺陷与帕金森病（PD）密切相关。GBA1基因的突变（该基因编码溶酶体酶葡萄糖脑苷脂酶（GCase））是PD的主要遗传风险因素。GBA1缺乏会导致溶酶体功能障碍，进而引发α-突触核蛋白（α-syn）的积累和PD病情进展。然而，其背后的机制仍不明确。在本研究中，我们发现了一条新的GBA1-KAT8调控通路，该通路控制着溶酶体的活性。GBA1的过表达能够增强溶酶体酶的表达，通过KAT8调节组蛋白H4在K16位的乙酰化，并促进与溶酶体相关的基因表达，这揭示了溶酶体生物发生过程中的表观遗传机制。此外，GBA1上调了KAT8的表达，提高了溶酶体酶的水平，并在体外和体内均减少了PFF诱导的α-突触核蛋白积累。KAT8作为一种关键的乙酰转移酶，参与调节核-溶酶体信号通路，这为GBA1缺乏导致的溶酶体功能障碍与PD病理之间的关联提供了机制上的解释。