《Journal of Trace Elements in Medicine and Biology》：Association of single and combined metal burdens with systemic immune inflammation in smelter workers: a population-based study
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背景：职业性混合重金属暴露，包括锰（Mn）、铜（Cu）、镉（Cd）和铅（Pb），是有色金属冶炼行业的主要健康危害。此类暴露可能触发系统性炎症反应，而后者在各种慢性疾病的发展中起关键作用。中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）和系统性
背景：职业性混合重金属暴露，包括锰（Mn）、铜（Cu）、镉（Cd）和铅（Pb），是有色金属冶炼行业的主要健康危害。此类暴露可能触发系统性炎症反应，而后者在各种慢性疾病的发展中起关键作用。中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）和系统性免疫炎症指数（SII）被广泛认为是灵敏的炎症生物标志物。然而，它们与混合重金属暴露的关联在冶炼工人中仍了解不足。
目的：研究人员旨在调查冶炼工人中多种重金属（包括Mn、Cu、Cd、Pb等）联合暴露与系统性免疫炎症标志物（NLR、PLR和SII）之间的关联。
方法：开展了一项横断面研究，纳入1,087名有色金属冶炼工人。通过问卷和体检收集人口学、生活方式和职业数据。使用电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）定量检测12种金属的尿浓度，并用比重（SG）校正尿液稀释。分析外周血样本以测定中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数，随后计算炎症标志物（NLR、PLR和SII）。为评估混合金属暴露与炎症标志物的关联，应用了广义线性模型（GLM）、加权分位数和（WQS）回归以及贝叶斯核机器回归（BKMR）模型。
结果：经尿比重校正后，12种尿金属中有11种的检出率超过90%，且大多数金属之间呈正相关。最强相关性见于锑与铅（r=0.64）、砷与铅（r=0.61）、砷与锑（r=0.59）、铟与铋（r=0.58）、锌与铜（r=0.57）、锡与锑（r=0.55）以及铜与镉（r=0.53）。WQS回归显示，在总人群中混合金属暴露与NLR（β=0.100，95% CI：0.006-0.194，P=0.036）、PLR（β=6.644，95% CI：1.820-11.468，P=0.007）和SII（β=46.402，95% CI：14.603-78.200，P=0.004）显著正相关。在性别分层分析中，这些关联在男性中仍具统计学显著性（NLR：β=0.141，95% CI：0.034-0.248，P=0.010；PLR：β=6.392，95% CI：1.487-11.297，P=0.011；SII：β=37.623，95% CI：5.430-69.816，P=0.022），但在女性中不显著。
在男性工人中，对NLR贡献最大的WQS权重金属为In（0.335）、Cu（0.226）和Zn（0.146）；对PLR为In（0.445）、Mn（0.202）和Sb（0.086）；对SII为In（0.424）、Cu（0.214）和Zn（0.110）。BKMR分析显示，在总人群中，随着混合金属暴露分位数的升高，NLR和SII的总体效应估计呈上升趋势，但这些关联未达统计学显著性。在男性工人中，NLR和SII的总体效应估计随混合物分位数升高而显著增加，而PLR在较高暴露分位数时呈上升趋势但未达统计学显著性。正式交互作用分析发现，尿铜（Cu）与SII的关联存在显著的性别交互作用（交互P=0.039），而Cu与NLR以及Mn与PLR的交互作用无统计学显著性。铜与NLR和SII均呈非线性暴露-反应关系，且其单金属效应估计在不同背景暴露水平下仍显著为正。锰与PLR也表现出非线性暴露-反应关系。
结论：经尿比重校正后，混合金属暴露与冶炼工人系统性免疫炎症标志物升高呈正相关，且在男性中关联更强、更一致。铜（Cu）在所有分析模型中表现出最稳定且一致的关联。这些发现提示，联合监测尿金属暴露和炎症标志物可能对职业健康监测具有重要意义。
**研究背景与问题**
在冶金、采矿、合金生产和焊接等职业环境中，工人常暴露于多种金属混合物，这已成为近年研究热点。中国作为全球最大的有色金属生产国和消费国，快速工业扩张加剧了环境污染，冶炼活动的大规模排放成为持久性有毒金属污染的主要来源。传统重金属如铅（Pb）、镉（Cd）和锰（Mn）的长期累积暴露仍是重大公共卫生问题，而新兴产业如电子制造、半导体生产和阻燃剂加工也导致铟（In）、锡（Sn）、锑（Sb）和铋（Bi）等新兴金属的职业暴露增加。砷（As）、Pb和Cd因其高毒性和多器官毒性被美国毒物与疾病登记署（ATSDR）列为优先污染物。长期低剂量金属暴露被认为是心血管疾病、代谢综合征、呼吸系统疾病和多种恶性肿瘤的重要危险因素。金属诱导的毒性涉及炎症激活、氧化应激、免疫失调和造血功能受损等多种机制。系统性免疫炎症是指由环境污染、慢性感染、代谢紊乱和衰老等长期应激源引起的持续低度免疫激活状态，其特征是循环炎症细胞因子、免疫细胞群和急性期蛋白的持续性改变，并在介导金属相关慢性疾病中发挥核心作用。然而，目前关于金属暴露健康影响的研究仍存在局限：金属诱导炎症反应的分子机制尚未完全阐明；在真实职业环境中，工人通常暴露于多种金属的复杂混合物，这些共暴露可能产生协同、拮抗或相加作用，且剂量-反应关系常呈非线性，传统单污染物模型难以捕捉此类复杂效应。因此，有必要采用先进统计方法评估混合暴露效应。加权分位数和（WQS）回归可估计相关暴露的整体效应并识别关键贡献金属，贝叶斯核机器回归（BKMR）则能进一步刻画金属混合物中的非线性暴露-反应关系和交互作用。两项方法的互补使用可更全面评估混合金属暴露与血液炎症生物标志物的关联。
**研究内容与结论**
研究人员开展了一项基于人群的横断面研究，纳入1,087名有色金属冶炼工人，检测尿液中12种金属浓度，评估三种炎症标志物——中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）和系统性免疫炎症指数（SII），并综合应用广义线性模型（GLM）、WQS回归和BKMR模型。研究旨在表征混合金属暴露与系统性免疫炎症的关联，识别主要贡献金属，为职业健康风险评估和预防策略提供证据。结果显示，混合金属暴露与NLR、PLR和SII显著正相关，且在男性中关联更强、更一致。铜（Cu）在所有分析模型中表现出最稳定的信号，锰（Mn）主要参与非线性暴露-反应关系。研究提示联合监测尿金属暴露和炎症标志物对职业健康监测具有重要意义。该论文发表在《Journal of Trace Elements in Medicine and Biology》。
**关键技术方法**
研究人员从河南省多个有色金属冶炼厂招募18-60岁、职业暴露至少12个月的工人，排除血液疾病、慢性炎症或近期急性感染。通过问卷和体检收集资料，使用电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）检测尿中12种金属浓度，并用比重（SG）校正稀释。外周血分析获得中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数，计算NLR、PLR和SII。统计方法包括：广义线性模型（GLM）分析单一金属效应；WQS回归估计混合暴露整体效应并评估各金属权重；BKMR模型刻画非线性暴露-反应关系和金属间交互作用。所有分析均调整了年龄、性别、工龄、吸烟、饮酒等协变量。
**研究结果**
（1）**研究人群一般特征**：共1,087名参与者，男性占89.6%，女性占10.4%。工龄以10-20年为主（49.5%），每日工作时长≤8小时与>8小时人数接近，规律吸烟者占47.4%，偶尔饮酒者占52.6%。
（2）**金属暴露检测率与相关性**：经尿比重校正后，12种金属中11种检出率超过90%，仅铋（Bi）检出率较低。大多数金属间呈正相关，最强相关见于Sb与Pb（r=0.64）、As与Pb（r=0.61）、As与Sb（r=0.59）、In与Bi（r=0.58）、Zn与Cu（r=0.57）、Sn与Sb（r=0.55）以及Cu与Cd（r=0.53）。
（3）**GLM分析结果**：在单一金属模型中，部分金属（如Cu、In、Mn等）与NLR、PLR或SII存在显著正向关联，但效应量较小，且模型解释力有限。
（4）**WQS回归结果**：混合金属暴露总指数与NLR（β=0.100，95% CI：0.006-0.194，P=0.036）、PLR（β=6.644，95% CI：1.820-11.468，P=0.007）和SII（β=46.402，95% CI：14.603-78.200，P=0.004）显著正相关。按性别分层后，男性中关联依旧显著（NLR：β=0.141；PLR：β=6.392；SII：β=37.623），女性中不显著。男性中，对NLR贡献最大的金属为In（0.335）、Cu（0.226）和Zn（0.146）；对PLR为In（0.445）、Mn（0.202）和Sb（0.086）；对SII为In（0.424）、Cu（0.214）和Zn（0.110）。
（5）**BKMR分析结果**：在总人群中，NLR和SII的总体效应估计随混合金属暴露分位数升高呈上升趋势但未达统计显著性。男性工人中，NLR和SII随混合物分位数升高显著增加，PLR呈上升趋势但未显著。交互分析显示尿Cu与SII存在显著性别交互作用（交互P=0.039），Cu与NLR以及Mn与PLR的交互不显著。Cu与NLR和SII均呈非线性暴露-反应关系，其单金属效应在不同背景暴露水平下仍显著为正；Mn与PLR也呈非线性关系。
**讨论与结论总结**
讨论部分指出，本研究通过多模型整合方法系统评估了1,087名冶炼工人混合尿金属暴露与炎症标志物（NLR、PLR、SII）的关联。检测率显示11种金属超过90%，金属间呈复杂正相关。WQS和BKMR模型一致性表明混合暴露与炎症标志物正相关，男性更为显著。关键贡献金属包括In、Cu、Mn和Zn，其中Cu在所有模型中表现最稳定，Mn参与非线性关系。性别差异可能源于生物学因素（如激素调节）或暴露模式不同。Cu与SII的非线性关系提示在低水平暴露时效应更强。研究优势包括大样本、多金属检测及先进统计方法，局限性在于横断面设计无法推断因果，且可能受未测量混杂因素影响。结论翻译如下：本系统评估显示，冶炼工人中混合金属暴露与系统性免疫炎症标志物（NLR、PLR、SII）水平升高呈正相关，男性中关联更强且更一致。铜（Cu）在所有分析模型中信号最稳定，锰（Mn）主要参与非线性暴露-反应关系。研究结果提示，联合监测尿金属暴露和炎症标志物对职业健康监测具有重要价值。
